Implicación del sistema de la óxido nítrico sintasa tipo 3 en la respuesta funcional de las plaquetas al ácido acetilsalicílico

Abstract

En este trabajo de tesis doctoral constituye el primer estudio en el que se ha correlacionado la resistencia plaquetaria a Aspirina con el contenido plaquetario de NOS3 fosforilada en Ser 1177, siendo este mecanismo de fosforilación uno de los principales en la regulación postranscripcional de la enzima NOS3 en la síntesis de NO. En este sentido, se hipotetizó que entre los diferentes mecanismos implicados en la falta de respuesta a Aspirina puede encontrarse una incapacidad en la síntesis de NO por parte de las plaquetas resistentes a Aspirina que no existiría en las plaquetas plenamente inhibidas por el fármaco. Los principales descubrimientos de este trabajo fueron (1) Las plaquetas respondedoras a Aspirina muestran cantidades mayores de NOS3 que las resistentes a la acción del fármaco. (2) El contenido plaquetario de NOS3 fosforilada en el residuo Ser 1177 es mayor en las plaquetas sensibles a Aspirina que en las resistentes. (3) El mayor contenido de NOS3 Ser 1177 se asocia positivamente con la respuesta funcional de las plaquetas a Aspirina, que en condiciones de reposo las plaquetas sensibles y resistentes a Aspirina producen cantidades similares de NO. (4) Durante la estimulación in vitro con colágeno de las plaquetas sensibles a Aspirina, la liberación de NO y el contenido de NOS3 Ser 1177 fosforilada es significativamente mayor que la observada en las plaquetas resistentes a Aspirina tras estimulación con colágeno. (5) El contenido aumentado de NOS3 Ser 1177 en las plaquetas sensibles a Aspirina estimuladas por colágeno se relaciona con la supresión de la respuesta agregante a colágeno. (6) En las plaquetas resistentes a Aspirina, se mantiene la existencia de agregación plaquetaria en presencia de colágeno, además de que durante esta agregación por colágeno de las plaquetas resistentes a Aspirina, ni la liberación de nitratos+nitritos ni el contenido plaquetario de NOS3 fosforilada en el residuo Ser 1177 se modifican significativamente. Por tanto, se concluye que en presencia de colágeno las plaquetas sensibles a Aspirina aumentan el contenido de NOS3 fosforilada en Serina 1177, lo que se asocia a un aumento en la producción de NO y a la inhibición de la capacidad agregante plaquetaria por colágeno. Sin embargo, en las plaquetas resistentes a Aspirina, el colágeno no modifica ni los niveles de NOS3 fosforilada en Serina 1177 ni la producción de NO manteniéndose una respuesta agregante plaquetaria al colágeno.