Autophagy is inhibited by ubiquitin ligase activity in the nervous system

Abstract

La autofagia es un proceso catabólico intracelular destacado en el hambre, el envejecimiento y las enfermedades. La autofagia neuronal es particularmente importante, ya que afecta el desarrollo y la función de el sistema nervioso y está fuertemente implicado en enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, Aún no se comprende bien cómo se regula la autofagia en las neuronas. Utilizando un enfoque proteómico imparcial, demostramos que el iniciador principal de la autofagia, el UNC-51/ULK quinasa, está regulada negativamente por la ubiquitina ligasa RPM-1. Actividad de ubiquitina ligasa RPM-1 restringe UNC-51 y la formación de autofagosomas dentro de compartimentos axonales específicos, y ejerce efectos ampliamente en todo el sistema nervioso. Al restringir la actividad de UNC-51, RPM-1 Inhibe la formación de autofagosomas para afectar la terminación del axón, el mantenimiento de la sinapsis y habituación conductual. Estos resultados demuestran cómo se regulan UNC-51 y la autofagia. subcelularmente en los axones, y revela un mecanismo para restringir el inicio de la autofagia a través de el sistema nervioso. Nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes más allá del sistema nervioso. desarrollo, dados los vínculos crecientes entre la regulación alterada de la autofagia y las enfermedades neurodegenerativas.