PI3K p110γ deletion attenuates murine atherosclerosis by reducing macrophage proliferation but not polarization or apoptosis in lesions

Abstract

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria regulada por la infiltración de monocitos y células T, entre otros tipos celulares. El reclutamiento de macrófagos a las lesiones ateroscleróticas está controlado por la infiltración de monocitos en las placas. Una vez en la lesión, la proliferación de macrófagos in situ, la apoptosis y la diferenciación a un fenotipo inflamatorio (M1) o antiinflamatorio (M2) están involucradas en la progresión a lesiones ateroscleróticas avanzadas. Estudiamos el papel de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) p110γ en la regulación de la apoptosis in situ, la proliferación de macrófagos y la polarización hacia fenotipos M1 o M2 en lesiones ateroscleróticas. Analizamos el desarrollo de la aterosclerosis en ratones LDLR(-/-)p110γ(+/-) y LDLR(-/-)p110γ(-/-), y realizamos ensayos de expresión y funcionales en tejidos y células primarias de estos y de ratones p110γ(+/-) y p110γ(-/-). La falta de p110γ en ratones LDLR(-/-) reduce la carga de aterosclerosis. Las lesiones ateroscleróticas en ratones LDLR(-/-)p110γ(-/-) alimentados con grasa fueron más pequeñas que en los controles LDLR(-/-)p110γ(+/-), lo que coincidió con una menor proliferación de macrófagos en las lesiones de ratones LDLR(-/-)p110γ(-/-). Este defecto de proliferación también se observó en macrófagos derivados de médula ósea (BMM) p110γ(-/-) estimulados con factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), y se asoció con mayores niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Por el contrario, la proliferación de células T no se vio afectada en ratones LDLR(-/-)p110γ(-/-). Además, la deficiencia de p110γ no afectó a la polarización de los macrófagos hacia los fenotipos M1 o M2 ni a la apoptosis en placas ateroscleróticas, ni a la polarización en BMM cultivados. Nuestros resultados sugieren que los mayores niveles de cAMP y la consiguiente inhibición de la proliferación de macrófagos contribuyen a la ateroprotección en ratones LDLR(-/-) que carecen de p110γ. No obstante, la deleción de p110γ no parece estar involucrada en la apoptosis, en la polarización de los macrófagos ni en la proliferación de células T.