Diseño basado en la estructura. Fundamentos y un caso práctico

Abstract

El diseño de fármacos basado en la estructura (Structure-Based Drug Design, SBDD) es un método computacional que está cobrando cada vez mayor relevancia en la búsqueda de moléculas con actividad biológica. Este método hace uso de la estructura tridimensional de la diana biológica, obtenida por estudios de cristalografía de difracción de rayos X o resonancia magnética nuclear, para determinar las características del sitio de unión (centro activo/alostérico) del ligando, de tal manera que se pueda diseñar una estructura química a medida, que se adapte a dicho sitio y establezca una buena interacción con él. Para ello es imprescindible conocer las zonas de la diana implicadas en la unión con el ligando natural. En este trabajo se describen los fundamentos y metodología del diseño de fármacos basado en la estructura. También se incluye un caso práctico de diseño racional basado en la estructura de un inhibidor enzimático Se han eligido como dianas las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE), dada el importante papel que desempeñan en la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por una destrucción progresiva de neuronas colinérgicas a nivel del sistema nervioso central. Una de las causas de esta muerte neuronal es la formación de placas del péptido β-amieloide (βA). Se ha demostrado que las enzimas AChE y BuChE, a través de un sitio periférico aniónico, aceleran la formación de las placas seniles. El objetivo de la inhibicón es doble: frenar la formación de placas de βA y a su vez, disminuir la degradación de acetilcolina (ACh).