Regulación de la respuesta inmune innata por la proteína de matriz extracelular tromboespondina-1

Abstract

Las trombospondinas (TSPs) son glicoproteínas que se secretan a la matriz extracelular. La TSP1 es el primer miembro descrito de esta familia y a menudo su expresión se pierde durante la progresión del tumor. En este trabajo aportamos evidencias de que la sobreexpresión de la TSP1 en tumores aumenta el reclutamiento de macrófagos in vivo, al tiempo que disminuye el crecimiento tumoral. Nuestros resultados indican que la TSP1 induce significativamente la secreción por parte de los macrófagos del inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1), factor crítico para su migración. Así pues, la inducción del PAI-1 por parte de la TSP1 puede ser responsable del aumento en el infiltrado de macrófagos en el tumor. La detección de la enzima óxido nítrico sintasa inducible pone de manifiesto que la expresión de la TSP1 en el tumor no sólo induce la migración de macrófagos, si no que favorece la migración selectiva de macrófagos de fenotipo M1. En general, los macrófagos con fenotipo M1 median los procesos de resistencia contra el tumor. Los datos presentados en este trabajo demuestran que la estimulación con TSP1 de monocitos humanos diferenciados a macrófagos de tipo M1, aumenta la capacidad de éstos de reconocer y desencadenar la muerte de la célula tumoral in vitro a través de la producción de intermediarios reactivos de oxígeno y de la expresión de citoquinas y quimioquinas. La TSP1 inhibe el crecimiento tumoral a través de su actividad anti-angiogénica, pero además, según nuestros resultados, la TSP1 puede estar jugando un papel adicional en la inmunidad tumoral al aumentar el reclutamiento y la citotoxicidad de los macrófagos de tipo M1. De este modo, la posibilidad de evadir la vigilancia inmune innata podría justificar el proceso de selección natural que tiende a reducir la expresión de la TSP1 durante la progresión tumoral.