Evaluación de potenciales de plegamento de proteínas con algoritmos genéticos

Abstract

Para el estudio del proceso de plegamiento de proteínas, por el cual una proteína alcanza su estructura tridimensional funcional o conformación nativa, un problema esencial es el diseño de potenciales de interacción. En la bibliografía puede encontrarse una gran variedad de modelos para las interacciones elaborados por distintos grupos de investigación. El propósito de esta tesis doctoral es la evaluación detallada e independiente de algunos de estos potenciales. Para ello, partimos de la premisa de que la conformación nativa de una proteína corresponde a su mínimo de energía libre. Por tanto, un requisito para un modelo que trate de reproducir fielmente las interacciones en proteínas será que sea capaz de definir el mínimo global en la conformación nativa. El espacio conformacional accesible para una proteína es muy amplio, debido al elevado número de grados de libertad de una cadena polipeptídica. Habitualmente, los métodos utilizados para estudiar el proceso de plegamiento son el de Monte Cario y la dinámica molecular, pero ninguno de ells permite evaluar sistemáticamente potenciales de interacción. En cambio, los algoritmos genéticos pueden resultar muy útiles en esta tarea. Los algoritmos genéticos, y más en general, los algoritmos evolutivos, se valen de los métodos de la evolución natural para tratar de alcanzar soluciones óptimas para problemas de búsqueda complicados. En esta Tesis Doctoral hemos desarrollado un algoritmo evolutivo para la minimización de la energía que utiliza una representación reducida de la estructura de las proteínas. En primer lugar hemos puesto a prueba distintos aspectos de nuestra metodología utilizando un tipo de potencial que permite comprobar su eficacia en espacios de búsqueda complicados, un potencial de tipo Gó. A continuación, hemos llevado a cabo la evaluación de una serie de potenciales hidrofóbicos tomados de la bibliografía. Estos potenciales dan cuenta de la interacción que se produce entre las cadenas laterales de los residuos de las proteínas. El siguiente paso ha sido la evaluación de distintos modelos para el enlace de hidrógeno del esqueleto polipeptídico, que estabiliza los distintos tipos de estructura secundaria de proteínas. Finalmente, estudiamos el resultado de la suma de las dos contribuciones estudiadas: enlaces de hidrógeno e Interacción hidrófoba, con los potenciales que han ofrecido mejores resultados en las etapas anteriores.