Estrategias de vehiculización de tracolimus (FK506) para su administración vía inhalatoria : estudios en trasplante de pulmón experimental

Abstract

El tacrolimus (FK506) es un fármaco liposoluble con un poderoso efecto supresor de la proliferación y producción de IL-2 en linfocitos T. Su efecto antiinflamatorio en macrófagos no ha sido estudiado en profundidad. Por su carácter inmunosupresor se utiliza en el tratamiento y prevención del rechazo en transplante de órganos. En transplante de pulmón, la administración intratraqueal minimizaría sus efectos adversos ya que dirige el fármaco al órgano diana permitiendo reducir la dosis terapéutica. En esta Tesis Doctoral se analiza, por un lado, las propiedades antiinflamatorias de una preparación liposomal de tacrolimus (L-FK506) encapsulado en vesículas de fosfolípidos característicos del surfactante pulmonar. Los resultados indican que el L-FK506 tiene una actividad antiinflamatoria varios órdenes de magnitud mayor que el FK506 sobre macrófagos estimulados por LPS y que esta formulación es altamente beneficiosa in vivo en un modelo de trasplante pulmonar. Demostramos que la administración intratraqueal de L-FK506 en el donante previene la inflamación causada por el daño por isquemia-reperfusión tras el trasplante pulmonar y la alteración de la función pulmonar. Por otro lado, la Tesis Doctoral analiza la interacción entre el FK506 y la proteína mayoritaria del fluido alveolar, SP-A. Los resultados indican que el tacrolimus se une con alta afinidad a la SP-A formando complejos que no afectan a las funciones microbicidas e inmunomoduladoras de la proteína y a la capacidad de la SP-A de potenciar la actividad biofísica del surfactante. Sin embargo, los complejos tacrolimus/SP-A potencian la capacidad inmunosupresora del fármaco en linfocitos T y la capacidad antiinflamatoria del tacrolimus sobre macrófagos estimulados por LPS, facilitando la entrada del fármaco en dichas células. Estos resultados abren nuevas vías para la administración de tacrolimus por vía inhalatoria (L-FK506 o complejos SP-A/tacrolimus) para ser utilizado en transplante de pulmón y otras patologías respiratorias que cursan con una respuesta inflamatoria exacerbada.