Biomarcadores farmacogenéticos asociados a efectos adversos de la quimioterapia frente al cáncer colorrectal

Abstract

El uso de quimioterapia en cáncer colorrectal (CCR) ha alcanzado unas tasas de eficacia elevadas, pero la toxicidad asociada constituye un factor importante. El objetivo principal fue identificar variantes genéticas asociadas a efectos adversos frente a regímenes quimioterápicos basados en 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina, oxaliplatino e irinotecan. El estudio fue prospectivo-retrospectivo e incluyó 137 pacientes de CCR en tratamiento con regímenes basados en estos fármacos, que se clasificaron en dos grupos en función del grado de toxicidad desarrollada y siguiendo los criterios CTCAE v.3.0. Se seleccionaron 21 variantes en 14 genes relacionados con la farmacocinética/dinamia de los fármacos incluidos en el estudio. Para los estudios de asociación entre polimorfismos y toxicidad se utilizaron tablas de contingencia y se calculó el test exacto de Fisher en SPSS v.15.0. El hallazgo más significativo fue que aquellos pacientes homocigotos para los alelos variantes 1236T, 2677T/A y 3435T en ABCB1 tuvieron un menor riesgo de desarrollar neutropenia y síndrome mano-pie moderados-severos durante el tratamiento basado en capecitabina en comparación con los homocigotos para el alelo salvaje, quienes a su vez desarrollaron menor diarrea moderada-severa con esquemas basados en 5-FU. El alelo variante 751Gln en ERCC2 se asoció con una menor probabilidad de sufrir náuseas y vómitos severos a lo largo del tratamiento con esquemas que contenían oxaliplatino y los pacientes homocigotos para el alelo salvaje desarrollaron menor diarrea severa frente a regímenes basados en irinotecan. Los polimorfismos C1236T, G2677T/A y C3435T en ABCB1 podrían ser biomarcadores para predecir toxicidad diferencial frente a 5-FU y capecitabina, y ERCC2 Lys751Gln podría ayudar a seleccionar un esquema basado en oxaliplatino o irinotecan. De ser confirmados en cohortes más amplias de pacientes, estos biomarcadores podrían servir de gran ayuda para los oncólogos, quienes dispondrían de una herramienta útil para reducir las reacciones adversas asociadas a la quimioterapia en pacientes de CCR. The use of chemotherapy in colorectal cancer (CRC) has reached high response rates, but the associated toxicity remains a critical issue. The main objective was to identify genetic variants associated with adverse reactions to 5-fluorouracil (5-FU), capecitabine, oxaliplatin and irinotecan-containing regimens. The study was prospective-retrospective and included 137 CRC patients treated with regimens containing these drugs, who were classified in two groups depending on the degree of toxicity developed and based on the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.3.0. Twenty-one DNA variants in 14 genes related to the pharmacokinetics/dynamics of the drugs involved in the study were selected. Linear by linear association 2 test (SPSS v.15.0) was used to study associations between genetic variations and toxicity. Most significantly, patients homozygous for the variant alleles 1236T, 2677T/A and 3435T in ABCB1 were found to develop lower rates of moderate-severe neutropenia and hand-foot syndrome with capecitabine-containing regimens compared to homozygous for the wild-type allele; however, patients homozygous for this wild-type allele developed lower rates of moderate-severe diarrhea with 5-FU-based regimens. The variant allele 751Gln in ERCC2 was associated with a lower probability to develop severe nausea and vomiting to oxaliplatin-containing regimens and patients homozygous for the wild-type allele developed lower rates of severe diarrhea while treated with irinotecan. The polymorphisms C1236T, G2677T/A and C3435T in ABCB1 could be biomarkers for predicting differential toxicity to 5-FU and capecitabine; similarly, ERCC2 Lys751Gln could help to select an oxaliplatin or irinotecan-based regimen. If confirmed, these biomarkers could help oncologists reduce adverse reactions associated to chemotherapy in CRC patients.