Caracterización de la inmunidad en pacientes infectados por SARS-CoV-2 y de la respuesta inmune conferida por la vacunación frente a la COVID-19

Abstract

Desde finales del 2019, la aparición del SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, ha supuesto una revolución mundial en todos los aspectos de la vida, ocasionando una de las mayores pandemias de la historia recientes de la humanidad. Los componentes del sistema inmune (SI) son clave en la respuesta frente a patógenos, y, en el contexto del SARS-CoV-2, la respuesta inmune generada tras la infección natural o tras la vacunación, es determinante para el control de la transmisión y la progresión de la COVID-19. En esta Tesis Doctoral hemos explorado las células del SI en distintas cohortes de pacientes COVID-19 para identificar marcadores predictivos de progresión de la enfermedad, estudiar los mecanismos de memoria inmunológica generados tras la infección natural por SARS-CoV-2, y analizar el tipo de inmunidad conferida y su cinética tras la administración de las vacunas basadas en ARNm. Identificamos que el incremento de la subpoblación Treg CD38+ y el descenso de la subpoblación NK CD16+ CD56neg HLA-DR+ en los estadios iniciales de la infección porSARS-CoV-2 eran marcadores asociados a desarrollar una COVID-19 más severa. El desequilibrio de algunas poblaciones inmunes se mantuvo tras la infección, observándose linfopenia y activación de los mecanismos de producción de anticuerpos pasados 10 meses desde el inicio de la infección. Además, detectamos la presencia de células T memoria tras la infección natural, especialmente T CD4+, capaces de responder de forma robusta ante las proteínas S, N y M del SARS-CoV-2, indicando la generación de una memoria inmune específica conferida deforma natural. Complementariamente al estudio de la calidad y duración de la memoria inmune tras la infección natural, estudiamos la capacidad de inducción de inmunidad de las vacunas de ARNm. Identificamos que, las dos primeras dosis de las vacunas más administradas en España,BNT162b2 y mRNA-1273, conferían una inmunidad robusta, tanto humoral como celular, alcanzando un pico máximo a los 30 días que decaía progresivamente, al menos, hasta los 240días post-vacunación. Durante todo el seguimiento, la vacuna mRNA-1273 confería una inmunidad superior en comparación con BNT162b2...Since late 2019, the emergence of SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19, has led to a global revolution in all aspects of life, causing one of the largest pandemics in recent human history. The immune system (IS) is a key element in the response to pathogens, and in the context of SARS-CoV-2, the immune response generated after natural infection or vaccination is crucial for the control of transmission and progression of COVID-19. In this Doctoral Thesis, we have explored the IS in different cohorts of COVID-19 patients to identify predictive markers of disease progression, study the mechanisms of immunological memory generated after natural infection by SARS-CoV-2, and analyze the type of immunity conferred and its kinetics following the administration of mRNA-based vaccines. We identified that the increase in the Treg CD38+ subpopulation and the decrease in the NKCD16+ CD56neg HLA-DR+ subpopulation in the early stages of SARS-CoV-2 infection were markers associated with developing more severe COVID-19. The imbalance of some immune populations persisted after infection, with lymphopenia and activation of antibody production mechanisms observed 10 months after the start of infection. In addition, we detected the presence of memory T cells after natural infection, especially CD4+ T cells, capable of robustly responding to S, N, and M proteins of SARS-CoV-2, indicating the generation of specific immune memory conferred naturally. Complementing the study of the quality and duration of immune memory after natural infection, we studied the capacity to induce immunity of mRNA vaccines. We identified that the first two doses of the most administered vaccines in Spain, BNT162b2 andm RNA-1273, conferred robust immunity, both humoral and cellular, reaching a maximum peak at 30 days that progressively declined, at least, up to 240 days post-vaccination. Throughout the follow-up, the mRNA-1273 vaccine conferred superior immunity compared to BNT162b2...