Exploring new targets for developing cannabinoid-based therapies in Parkinson’s disease

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder, characterised by hypokinetic motor symptoms and various non-motor manifestations. Its main neurohistopathological hallmarks include (i) the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) pars compacta, leading to striatal dopamine depletion, and (ii) the accumulation of misfolded α-synuclein aggregates, known as Lewy bodies. While the exact cause of this selective neurodegeneration remains uncertain, major risk factors include ageing, genetic predisposition, and environmental influences. Contributing mechanisms such as impaired proteostasis, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and excitotoxicity interact and worsen neuronal damage, disrupting basal ganglia circuits and motor control. In the absence of a cure, PD motor symptoms are commonly managed with dopamine replacement therapies, particularly levodopa. However, long-term use leads to complications that reduce therapeutic efficacy. Hence, there is an urgent need for disease-modifying strategies, a goal hindered by late diagnosis and complex pathogenesis...La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente, caracterizado por síntomas motores hipocinéticos y diversas manifestaciones no motoras. Sus principales signos neurohistopatológicos incluyen: (i) la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) pars compacta, lo que conlleva una disminución de dopamina en el cuerpo estriado, y (ii) la acumulación de agregados de α-sinucleína mal plegada, conocidos como cuerpos de Lewy. Aunque se desconoce la causa exacta de esta degeneración neuronal selectiva, los principales factores de riesgo incluyen el envejecimiento, la predisposición genética y ciertos factores ambientales. Además, múltiples mecanismos patológicos, como la disfunción de la proteostasis, la neuroinflamación, la alteración mitocondrial, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad, interactúan y agravan el dan o neuronal, afectando el funcionamiento de los ganglios basales y el control motor. En ausencia de una cura, los síntomas motores se tratan habitualmente con terapias sustitutivas de dopamina, especialmente con levodopa. Sin embargo, su uso prolongado conlleva complicaciones que reducen su eficacia terapéutica. Por ello, existe una necesidad urgente de estrategias modificadoras de la enfermedad, un objetivo obstaculizado por el diagnóstico tardío y la compleja patogénesis...