CB2, PPAR-γ and GPR55 as pharmacological targets for an anti-inflammatory and neuroprotective treatment of Parkinson's disease

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a chronic neurodegenerative disorder which courses with hypokinetic symptoms due to the selective death of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc) and the consequent dopaminergic denervation of the striatum. This disease is also a proteinopathy, as one of its features is the presence of aggregates of misfolded proteins, mainly α-synuclein, known as Lewy bodies (LB). The etiology of PD remains unknown, but several environmental and genetic risk factors have been described, together with aging as the main one. The main symptoms of PD are bradykinesia, rigidity, and resting tremor, usually determinant for the diagnosis, which appear when more than 50% of the dopaminergic neurons are already dead. However, there are non-motor symptoms such as sleep disturbances, mood symptoms, gastrointestinal problems, and olfactory dysfunction, which may be prodromal and could be useful for an early diagnosis. The pathological events that contribute to the neuronal death include not only protein aggregation, but also neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and excitotoxicity. These mechanisms are known to be interconnected, worsening the dopaminergic neurodegeneration which disturbs the basal ganglia circuitry, preventing a correct motor functioning. The most frequent treatment is the replacement of dopamine levels, mainly with levodopa (L-DOPA), which recovers the mobility of the patients in the short term but causes irreversible dyskinesias after several years. This makes urgent the need of a disease-modifying treatment, and given the multifactorial pathophysiology of PD, we propose the use of pleiotropic molecules which can be effective at several levels, such as cannabinoids...La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que cursa con pérdida de movilidad por la muerte selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta (SNpc) y la consiguiente denervación dopaminérgica del cuerpo estriado. Esta enfermedad es también una proteinopatía, ya que presenta agregados de proteínas mal plegadas, principalmente α-sinucleína, conocidos como cuerpos de Lewy (LB). La etiología de la EP sigue siendo desconocida, pero se han descrito varios factores de riesgo ambientales y genéticos, además del envejecimiento. Los principales síntomas de la EP son la bradiquinesia, la rigidez y el temblor en reposo, que son determinantes para el diagnóstico, y aparecen cuando más del 50% de las neuronas dopaminérgicas ya están muertas. Sin embargo, hay síntomas no motores, como alteraciones del sueño, trastornos del ánimo, problemas gastrointestinales y disfunción olfativa, que pueden ser prodrómicas y útiles para un diagnóstico precoz. Los eventos patológicos que contribuyen a la muerte neuronal incluyen la agregación proteica, pero también la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad. Estos mecanismos están interconectados, agravando la neurodegeneración dopaminérgica que altera el circuito de los ganglios basales, impidiendo un correcto funcionamiento motor. El tratamiento más frecuente es la reposición de los niveles de dopamina con levodopa, que recupera la movilidad de los pacientes a corto plazo, pero provoca disquinesias irreversibles tras varios años. Esto hace necesario un tratamiento modificador de la enfermedad, y dada la fisiopatología multifactorial de la EP, se propone el uso de moléculas pleiotrópicas, como los cannabinoides...