Computational approaches to molecular mechanisms of innate immune system

Abstract

Antimicrobial Resistance (AMR) is a worldwide health emergency. ESKAPE pathogens include the most relevant AMR bacterial families. In particular, Gram-negative bacteria stand out due to their cell envelope complexity, which exhibits strong resistance to antimicrobials. A key element for AMR is the chemical structure of bacterial lipopolysaccharide (LPS), and the phospholipid composition of the membrane, inflecting the membrane permeability to antibiotics. We have applied coarse-grained molecular dynamics simulations to capture the role of the phospholipid composition and lipid A structure in the membrane properties and morphology of ESKAPE Gram-negative bacterial vesicles. Moreover, the reported antimicrobial peptides Cecropin B1, JB95, and PTCDA1-kf were used to unveil their implications for membrane disruption. This study opens a promising starting point for understanding the molecular keys of bacterial membranes and promoting the discovery of new antimicrobials to overcome AMR...La resistencia a los antimicrobianos (AMR) es una emergencia sanitaria mundial. Los patógenos ESKAPE incluyen las familias bacterianas más resistentes a antibióticos y son altamente virulentas. En particular, las bacterias Gram negativas destacan por la complejidad de su pared celular, que presenta una fuerte resistencia frente a los antibióticos. Un elemento clave para la AMR es la estructura química del lipopolisacárido bacteriano (LPS) y la composición de los fosfolípidos de la membrana bacteriana, que influyen en su permeabilidad a los antibióticos. Se han empleado simulaciones de dinámica molecular de grano grueso para captar el papel de la composición de los fosfolípidos y la estructura del LPS en las propiedades y morfología de modelos de vesículas bacterianas Gram negativas ESKAPE. Además, se han empleado los péptidos antimicrobianos Cecropin B1, JB95 y PTCDA1-kf para desvelar su mecanismo disrupción de la membrana bacteriana. Este estudio abre un prometedor punto de partida para comprender las claves moleculares de la resistencia en membranas bacterianas y acelerar el descubrimiento de nuevos antibióticos para hacer frente a la AMR...