Dynamic combinatorial chemistry : reversible chemistry optimization and application in drug discovery

Abstract

Dynamic combinatorial chemistry is defined as “the chemistry under thermodynamic control”. It is based on the combination of building blocks that react with each other through reversible chemical bonds to form the final products, reaching the thermodynamic equilibrium (dynamic combinatorial library, DCL). This chemistry is able to respond to external stimuli such as pH, temperature, or the addition of a biomolecule acting as a template. For instance, adding a template will shift the equilibrium towards the formation of the compounds with higher affinity to the template.Templated-DCLs developed under physiological conditions require an effective design of the dynamic chemical system composed of a biomolecule as a template, reversible chemistry that works effectively under physiological conditions, structurally diverse building blocks compatible with the target, and an analysis method. Protein-directed dynamic combinatorial chemistry (P-D DCC) is currently a powerful and efficient tool for discovering ligands with high affinity to a protein target. In this thesis, adding two different protein targets, NCS1 and glucose oxidase, shifted the DCL equilibrium to forming the best ligands in a pool of compounds...La química dinámica combinatoria se define como la química bajo control termodinámico. Se basa en la combinación de monómeros (en inglés, building blocks), que reaccionan entre sí a través de enlaces químicos reversibles formando compuestos, hasta alcanzar el equilibrio termodinámico (librería dinámica combinatoria, DCL, del inglés dynamic combinatorial library). Esta química reversible, en unas condiciones concretas, tiene la capacidad de responder a estímulos externos como el pH, la temperatura o la adición de una biomolécula que actúe como plantilla. En este último caso, el equilibrio se desplazará hacia la formación de complejos más estables y afines por la plantilla. En condiciones fisiológicas y en presencia de una plantilla, las DCLs requieren de un sistema químico-dinámico eficiente compuesto, además de la biomolécula que actúa como plantilla, de una química reversible adecuada y de unos monómeros estructuralmente distintos compatibles con la biomolécula y del método de análisis. La química dinámica combinatoria dirigida por proteínas (en inglés, protein-directed DCC, P-D DCC) se considera actualmente una herramienta eficaz y potente para encontrar ligandos que poseen una afinidad alta por la proteína que actúa como plantilla. En esta tesis, la adición de dos proteínas diferentes como dianas, NCS1 y glucosa oxidasa, desplaza el equilibrio de la dcl hacia la formación de los ligandos más prometedores del conjunto de compuestos formados en el equilibrio..