Análisis de alteraciones moleculares como factores pronósticos y estudio del efecto citotóxico in vitro de combinaciones de fármacos en pacientes con leucemia linfocítica crónica

Abstract

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la forma más común de leucemia en los países occidentales. Se caracteriza por la proliferación clonal en sangre periférica de linfocitos B resistentes a la apoptosis CD5/CD19. Los diferentes parámetros clínicos, biológicos y genéticos permiten categorizar a los pacientes con LLC. Sin embargo, el valor pronóstico de estos factores actualmente es limitado, por su falta de eficacia para predecir la progresión clínica, principalmente durante las etapas iniciales de la enfermedad. Por tanto, es importante la identificación de marcadores pronósticos que sean determinantes en la marcada heterogeneidad clínica de esta leucemia. Del mismo modo, la investigación sobre los mecanismos de supervivencia implicados en la patogénesis de la LLC, puede permitir mejorar la elección de nuevas terapias combinadas en respuesta a factores de pronóstico adverso. En la presente tesis doctoral hemos identificado al genotipo ACG+/+ como un marcador pronóstico independiente en la cohorte de estudio, capaz de subdividir a los pacientes con variables de curso indolente en subgrupos con diferente pronóstico. Por otro lado, hemos mostrado que la interacción de bajas concentraciones trióxido de arsénico (ATO) con fludarabina, sensibiliza a las células resistentes a fludarabina, mediante una menor expresión de ERK y AKT, así como de la disminución de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Mcl-1, y además, puede actuar parcialmente sobre el efecto de pro-supervivencia inducido por las células estromales. En conjunto, la detección en etapas iniciales de la LLC, de variantes polimórficas del gen VEGFA y mutaciones del gen ATM en pacientes con deleción 11q, junto a otros factores, podría ser de utilidad como marcadores pronósticos en la práctica clínica. Además, el estudio de ATO y fludarabina, se presenta como una combinación eficaz para investigar mecanismos de resistencia especialmente en pacientes resistentes a fludarabina.