Nuevos compuestos de timina y 6-aminoauracilo : síntesis y evaluación frente a distintas dianas terapéuticas

Abstract

Esta Memoria se ha estructurado en 3 capítulos independientes. En el Capítulo 1 se recoge el diseño y síntesis de una pequeña quimio-teca de derivados de timina dirigida frente a las enzimas timidinafosforilasa y timidina quinasa 2. Basándonos en inhibidores de ambas enzimas previamente sintetizados en nuestro laboratorio, los compuestos contienen en su estructura un anillo de timina para su interacción con el sitio de unión del nucleósido en ambas enzimas, y grupos de distinta naturaleza en el extremo distal según se pretenda la interacción con una u otra enzima. El procedimiento de síntesis elegido ha sido el acoplamiento entre derivados de timina con un grupo ácido terminal y aminas primarias convenientemente funcionalizadas.En el Capítulo 2 se refleja la optimización de un nuevo y alternativo procedimiento para la funcionalización de la posición 3 de derivados de 6-aminouracilo. Dicho procedimiento consiste en la transformación de los derivados de 6-aminouracilo en sus correspondientes N6-(dimetilamino)metil en derivados, seguido de la funcionalización en posiciónN-3. El procedimiento se completa con la eliminación del grupo(dimetilamino)metileno. En el Capítulo 3 se expone la síntesis de derivados de 1H,3H-pirido[2,1-f]purina-2,4-dionas mediante un novedoso procedimiento sintético en dos pasos realizado "one-pot" a partir de derivados de 6-aminoura-cilo. Este procedimiento implica la reacción de derivados de 6-amino-uracilo con NBS para generar un intermedio de tipo 5,5-dibromo-6-iminouracilo, que posteriormente reacciona con diferentes piridinas para generar las xantinas fusionadas. Su posterior evaluación frente a los receptores de adenosina A1, A2A y A3 ha permitido realizar un primer estudio de relación estructura-afinidad para estas xantinas fusionadas, que constituyen una nueva familia de antagonistas del receptorde adenosina A3.