Biomarcadores plasmáticos y alteraciones de la respuesta inmunitaria en la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT)

Abstract

La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT) también conocida como síndrome de Rendu-Osler-Weber es una enfermedad rara caracterizada por la presencia de paredes vasculares débiles que dan lugar a la aparición de malformaciones arteriovenosas (MAVs). Las MAVs pueden presentarse en piel y mucosas dando lugar a la aparición de Telangiectasias, y aquellas presentes en la mucosa nasal dan lugar a epistaxis (sangrados nasales recurrentes). Las MAVs de mayor tamaño pueden presentarse en órganos internos como pulmón, hígado y cerebro y su evolución puede desencadenar hemorragias internas que podrían tener consecuencias fatales para el paciente si no son localizadas precozmente y tratadas. En la actualidad, el diagnóstico de HHT se realiza en base a los Criterios clínicos de Curaçao, basados en la sintomatología clínica clásica HHT y teniendo en cuenta si existe un componente hereditario. Existen 5 tipos de HHT clasificadas en base al gen o locus afectado. En más del 90% de los casos las mutaciones están localizadas en ENG (gen endoglina) o ACVRL1 (gen ALK-1), que dan lugar a la HHT1 y HHT2, respectivamente. En el 10% de los casos restantes la mutación puede localizarse en un locus del cromosoma 5 (gen sin identificar), un locus del cromosoma 7 (gen sin identificar) o bien en GDF2 (gen BMP9). Finalmente, ha sido identificado un síndrome conocido como poliposis juvenial asociado a la HHT causado por mutaciones en MADH4 (gen Smad4). Todos los genes identificados codifican proteínas pertenecientes al sistema de señalización de TGF-β1. El diagnóstico HHT viene confirmado mediante el diagnóstico genético, pero éste puede prolongarse en el tiempo en especial cuando no existe un caso índice en la familia. Bien sea por el desconocimiento de la mutación familiar o porque los individuos no cumplen los criterios de Curaçao, frecuente en edad infantil o individuos jóvenes, un diagnóstico precoz alternativo al genético sería de gran utilidad para poder iniciar el screening del paciente lo antes posible y aplicar un tratamiento en el caso de que fuese necesario, traduciéndose ello en una mejora de la calidad de vida. Es por ello que uno de los primeros objetivos del presente trabajo fue hallar un mecanismo sencillo y rápido de realizar un diagnóstico a partir de muestras sanguíneas. En consecuencia, hemos establecido una fórmula diagnóstica mediante la valoración de los niveles de endoglina soluble (sEng) y angiopoietina-2 (Ang-2), que nos permite identificar a los individuos afectos de HHT1 o HHT2 con una elevada fiabilidad y rápidamente puesto que en 6 horas se pueden realizar las valoraciones mediante técnicas de ELISA...