Validation of the LPA2 receptor as new therapeutic target for the treatment spinal of cord injury

Abstract

Spinal cord injury (SCI) involves a permanent damage to the spinal cord which can lead into permanent neurological impairments that have an enormous impact in the quality of life of affected people. The pathology of SCI is multifaceted, complex, and yet to be fully understood. Once produced the primary injury responsible of the SCI, normally related with a traumatic impact or with the appearance of a tumor, infections or degenerative processes, the only pharmacological option is to treat the secondary damage and to limit the disruption of spinal connectivity. However, there is no effective clinical treatment for SCI, since current therapies are limited to surgical decompression and the administration of anti-inflammatory drugs. Hence, it is clear that new pharmacological approaches are needed to improve SCI patient condition. In this regard, inhibition of the type 2 lysophosphatidic acid (LPA2) receptor signaling has recently emerged as a new therapeutic option to limit the SCI associated damage. However, the validation of this approach has been limited by the lack of antagonists of the LPA2 receptor. In this regard, only one compound (Cpd35, Figure 1) has been characterized as a potent (IC50 value at LPA2 of 0.017 μM) and selective LPA2 antagonist (IC50 values >50 μM at LPA1 and LPA3 receptors)...El daño medular implica una lesión permanente en la médula espinal que puede dar lugar a deficiencias neurológicas permanentes, con un gran impacto en la calidad de vida de las personas que la padecen. La patología del daño medular es polifacética, compleja, y aún no se ha llegado a conocer por completo. Una vez producida la lesión primaria responsable del daño, normalmente asociada a un traumatismo o a la aparición de un tumor, infecciones o procesos degenerativos, la única opción farmacológica es tratar el daño secundario y limitar el bloqueo de la conectividad medular. Sin embargo, no existe un tratamiento clínico eficaz para el daño medular, ya que las terapias actuales se limitan a la descompresión quirúrgica y a la administración de fármacos antiinflamatorios. Por lo tanto, es necesario buscar nuevos enfoques farmacológicos para mejorar el estado de los pacientes con lesión medular. En este sentido, la inhibición de la señalización del receptor de ácido lisofosfatídico tipo 2 (LPA2) ha surgido recientemente como una nueva opción terapéutica para limitar el daño asociado a la lesión medular. Sin embargo, la validación de esta aproximación se ha visto condicionada por la escasez de antagonistas del receptor LPA2. En este sentido, sólo un compuesto (Cpd35, Figura 1) ha sido caracterizado como un antagonista potente (CI50=0.017 μM) y selectivo del receptor LPA2 (CI50 >50 μM en los receptores LPA1 y LPA3)...