La DNA Topoisomerasa I como diana de antimicrobianos

Abstract

Los procesos celulares que necesitan el desenrollamiento de la doble hélice de DNA, como transcripción, replicación y recombinación, requieren del mantenimiento de un nivel adecuado de superenrollamiento del DNA. Éste se consigue gracias a la actividad de las topoisomerasas. En el patógeno humano Streptococcus pneumoniae las enzimas encargadas de este mantenimiento son la girasa, que introduce superenrollamiento negativo y la topoisomerasa I (topoI) que relaja el DNA. Ambas son dianas de antibióticos, la girasa de las fluoroquinolonas y la topoI de la seconeolitsina, compuesto que inhibe el crecimiento de bacterias que poseen una única topoisomerasa de tipo I, como S. pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis. En neumococo, topoI es la principal responsable de la regulación homeostática del nivel de superenrollamiento. Los cambios topológicos generados bien por relajación o por incremento del nivel de superenrollamiento desencadenan respuestas transcripcionales globales que ponen de manifiesto la organización del genoma en dominios topológicos. Atendiendo a la respuesta transcripcional y al contenido en AT, los genes se clasifican en las siguientes categorías: regulados por superenrollamiento (con regulación positiva y con regulación negativa) y no regulados (con posición variable, con posición conservada y ricos en AT). Además, topoI desempeña un papel esencial en la transcripción del DNA. En S. pneumoniae, hemos demostrado la interacción de topoI con la RNA polimerasa in vitro y en ensayos in vivo de inmunoprecipitación de cromatina hemos determinado que ambas enzimas colocalizan en la región promotora de los genes. Todos estos resultados apuntan a topoI como una nueva diana de antimicrobianos.