Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta a inhibidores de la angiogénesis en tumores neuroendocrinos

Abstract

Los tumores neuroendocrinos (TNEs) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan a partir de células neuroendocrinas, productoras de monoaminas, péptidos y otras sustancias biológicamente activas, ampliamente distribuidas en el organismo. Los TNEs son tumores muy vascularizados y la angiogénesis juega un papel clave en su desarrollo y progresión. Esto ha llevado a la evaluación y aprobación de algunos inhibidores multiquinasa antiangiogénicos para el tratamiento de estos tumores. Aunque estos fármacos son efectivos en TNEs pancreáticos y extrapancreáticos, la magnitud global del efecto es limitada, no todos los pacientes se benefician de esta estrategia terapéutica, e incluso los que responden, eventualmente desarrollan resistencia y progresión de la enfermedad. En este contexto, el objetivo principal de este proyecto fue identificar biomarcadores predictivos de respuesta a los inhibidores de la angiogénesis en TNEs y desentrañar los mecanismos moleculares implicados. Con este propósito, analizamos muestras biológicas de pacientes incluidos en el ensayo clínico internacional de fase II/III, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo AXINET, que evaluó axitinib frente a placebo, ambos en combinación con análogos de somatostatina (ASS), en 256 pacientes con TNEs extrapancreáticos avanzados (Número EudraCT 2011-001550-29)...Neuroendocrine tumors (NETs) are rare and heterogeneous malignancies arising from neuroendocrine cells. These tumors are hypervascular and angiogenesis plays a crucial role in their development and progression. Indeed, NETs express high levels of VEGF-VEGFR signaling pathway proteins and several omic analysis have highlighted the importance of angiogenesis in these patients. This has led to the approval of anti-angiogenic multikinase inhibitors (MKIs) as anticancer therapy for NET patients. While these drugs are active in pancreatic and extrapancreatic NETs, the global magnitude of the effect is limited, not all patients benefit from this therapeutic strategy, and even those that initially respond eventually develop resistance and experience disease progression over time. In this context, the main goal of this project was to identify predictive biomarkers of response to angiogenesis inhibitors in NETs and unravel the molecular mechanisms involved. To this aim, we analyzed biological samples of patients enrolled in the randomized, double-blind, placebo-controlled, international phase II/III AXINET clinical trial assessing axitinib versus placebo, both in combination with somatostatin analogues (SSA), in 256 patients with advanced extrapancreatic NETs (EudraCT Number 2011-001550-29)..