Non-genetic factors modulate the role of NR5A2 in pancreatic inflammation

Abstract

Genome-wide association studies have identified pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) susceptibility variants in the vicinity of the NR5A2 gene, which codes for an orphan nuclear receptor involved in acinar differentiation. Nr5a2 heterozygous mice(Nr5a2+/-) display more severe damage upon induction of pancreatitis and are sensitized to the effects of mutant Kras. The pancreas of Nr5a2+/- mice displays a pre-inflammatory state that mimics transcriptomic changes present in the pancreas of subjects carrying NR5A2 risk alleles. Here, I aimed to determine the contribution of non-genetic factors to pancreatic inflammation in these mice. First, I investigated the effects of administration of a high fat diet (HFD). Wild type (wt) and Nr5a2+/- mice displayed similar changes in body weight gain, insulin resistance, glucose intolerance, and hypercholesterolemia. However, Nr5a2+/- mice presented an attenuated hepatic steatosis. While HFD administration exacerbated experimental pancreatitis in wt mice, this was not observed in Nr5a2+/- mice. These results indicate that Nr5a2 heterozygosity does not cooperate with HFD to induce pancreatic inflammation...Los estudios de asociación del genoma completo han identificado variantes de susceptibilidad al adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) próximos al gen NR5A2,que codifica un receptor nuclear huérfano involucrado en la diferenciación acinar. Los ratones heterocigotos para Nr5a2 (Nr5a2+/-) muestran un daño más grave tras la inducción de pancreatitis y están sensibilizados a los efectos de Kras mutante. El páncreas de ratones Nr5a2+/- muestra un estado preinflamatorio que imita los cambios transcriptómicos presentes en el páncreas de sujetos que portan alelos de riesgo paraNR5A2. El objetivo principal de esta tesis es determinar la contribución de factores no genéticos a la inflamación pancreática en estos ratones. Primero, investigué los efectos de la administración de una dieta alta en grasas (HFD).Los ratones wild type (wt) y Nr5a2+/- experimentaron cambios similares en el aumento de peso corporal, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e hipercolesterolemia. Sin embargo, los ratones Nr5a2+/- presentaban menos esteatosis hepática. Si bien la administración de HFD exacerbó la pancreatitis experimental en los ratones wt, esto no se observó en los ratones Nr5a2+/-. Estos resultados indican que la heterocigosidad paraNr5a2 no coopera con HFD en la inducción de inflamación pancreática.,,