Generación y caracterización de anticuerpos biespecíficos y nuevas estrategias de administración mediante ARNm para inmunoterapia del cancer

Abstract

La modulación de la respuesta inmunológica mediante el uso de anticuerpos monoclonales bloqueantes dirigidos contra inhibidores de puntos de control inmunológico, como CTLA-4 y PD-1/PD-L1, representan una estrategia de primera línea en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, los anticuerpos monoclonales agonistas dirigidos contra receptores coestimuladores pertenecientes a la superfamilia de receptores TNFRSF, como CD40, OX40 y 4-1BB (CD137), se encuentran actualmente en fase de desarrollo o en ensayos clínicos. El receptor 4-1BB (CD137) cuenta con un único ligando confirmado (4-1BBL) y no se expresa de manera constitutiva en los linfocitos T, sino que su expresión se induce tras su activación. Esta característica es especialmente relevante en el contexto del uso terapéutico de anticuerpos agonistas coestimuladores, ya que contribuye a limitar efectos adversos no deseados al restringir su acción a células T previamente activadas. La activación de 4-1BB, mediante el ligando natural o anticuerpos agonistas, induce la proliferación de linfocitos T, la producción de citoquinas, la activación de las funciones efectoras citotóxicas, y protege frente a la apoptosis. Además, la activación de 4-1BB en células NK potencia la liberación de IFN-γ y ADCC. La señalización a través de 4-1BBrequiere la formación de clusters, que en la mayoría de los anticuerpos agonistas depende de la interacción del fragmento Fc con receptores FcγR, especialmente FcγRIIb.Numerosos estudios preclínicos han demostrado que los anticuerpos agonistas de 4-1BBpueden inducir regresión tumoral. Sin embargo, su uso clínico se ha visto limitado por el desarrollo de toxicidad sistémica, debida principalmente, a la interacción con receptoresFcγRIIb, provocando inflamación y daño hepático...Modulation of the immune response using monoclonal antibodies targeting immune checkpoint inhibitors, such as cytotoxic CTLA-4 and PD-1/PD-L1, represents a first-line strategy in cancer treatment. However, agonist mAbs directed against costimulatory receptors belonging to the TNFRSF superfamily, such as CD40, OX40, and 4-1BB(CD137), are currently under development and clinical investigation. The 4-1BB receptor (CD137) has a single confirmed ligand (4-1BBL) and is not constitutively expressed on T lymphocytes; instead, its expression is induced following activation. This feature is particularly relevant in the therapeutic use of agonist antibodies,as it helps limit undesirable adverse effects by restricting their activity to previously activated T cells. Activation of 4-1BB, either by its natural ligand or by agonist antibodies, promotes T-cell proliferation, cytokine production, cytotoxic effector functions, and protection against apoptosis. Furthermore, 4-1BB activation in NK cells enhances IFN-γ release and ADCC. Signaling through 4-1BB requires receptor clustering, which in most agonist antibodies depends on the interaction of the Fc fragment with Fcγ receptors, particularly FcγRIIb. Numerous preclinical studies have shown that4-1BB agonist antibodies can induce tumor regression; however, their clinical use has been limited by systemic toxicity, mainly due to FcγRIIb engagement, leading to inflammation and liver damage...