Genomic Profiling of HER2-Positive Gastric Cancer: PI3K/Akt/mTOR Pathway as Predictor of Outcomes in HER2-Positive Advanced Gastric Cancer Treated with Trastuzumab

Abstract

Antecedentes: El cáncer gástrico (CG) HER2-positivo afecta al 7%-34% de los pacientes con CG. El tratamiento de primera línea basado en trastuzumab se ha convertido en el estándar de atención para el cáncer gástrico avanzado (CGA) HER2-positivo. Sin embargo, no existen biomarcadores clínicamente validados para la resistencia a las terapias dirigidas a HER2. La regulación positiva de la vía PI3K y las alteraciones del receptor de tirosina quinasa (TKR) se han observado como mecanismos moleculares de resistencia en el cáncer de mama. Nuestro estudio tuvo como objetivo realizar una caracterización molecular del CGA HER2-positivo e investigar el papel de la activación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR y las ganancias del número de copias del gen TKR (GCN) como biomarcadores predictivos en el CGA HER2-positivo tratado con trastuzumab.

Pacientes y métodos: Se seleccionaron cuarenta y dos muestras de GC HER2-positivo de pacientes tratados con quimioterapia de primera línea basada en trastuzumab. Se secuenciaron muestras de ADN. También se realizó inmunohistoquímica para PTEN y MET.

Resultados: Se detectaron alteraciones genéticas concurrentes en el 97,1% de los AGC HER2-positivos. Encontramos activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en el 52,4% de los pacientes y ganancias de GCN en el TKR en el 38,1%. Las ganancias de GCN en el TKR no se correlacionaron con la supervivencia general (SG) o la supervivencia libre de progresión (SLP). Los modelos multivariados de Cox mostraron que la activación de PI3K/Akt/mTOR afecta negativamente la efectividad de la quimioterapia basada en trastuzumab en términos de SG y SLP.

Conclusión: Nuestros resultados proporcionan por primera vez un perfil molecular detallado de alteraciones genéticas concurrentes en AGC HER2-positivo. La activación de la vía PI3K podría utilizarse como un marcador predictivo de peor pronóstico en esta población de pacientes. Además, las ganancias en el número de copias de otros genes de TKR en este subgrupo también pueden influir en el beneficio de supervivencia obtenido con trastuzumab.

Implicaciones para la práctica: Este artículo informa, por primera vez, de un perfil molecular detallado de las alteraciones genómicas en pacientes con cáncer gástrico avanzado (CAG) HER2-positivo. La activación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR parece tener un efecto diferencialmente negativo sobre la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en el CAG tratado con quimioterapia basada en trastuzumab. La combinación de diferentes agentes dirigidos podría ser una estrategia terapéutica exitosa para mejorar el pronóstico del CAG HER2-positivo.