Análisis farmacogenético y epigenético pormenorizado y su valor predictivo para sensibilidad y respuesta a quimioterapia con 5-Fluorouracilo-oxaliplatino, para definir un algoritmo molecular pronóstico transferible a la clínica

Abstract

El 5-Fluorouracilo (5-FU) es un agente quimioterapéutico que inhibe el crecimiento de las células cancerosas e inicia apoptosis a través de la inhibición de la Timidilato sintasa y por incorporación directa en el ADN y ARN. La combinación de 5-FU con otros agentes quimioterapéuticos ha mejorado las tasas de respuesta en pacientes de cáncer colorrectal avanzado. A pesar de ello, el éxito del tratamiento está limitado por la resistencia de los tumores. Consecuentemente, el análisis de factores genéticos que influyen en el metabolismo, toxicidad y eficacia de la droga, tienen valor potencial para mejorar el tratamiento. La farmacogenómica estudia el papel de esos factores genéticos o moleculares que pueden estar involucrados en la respuesta y toxicidad a drogas. Los análisis para encontrar anomalías metabólicas o moleculares para un agente no se realizan en la rutina clínica.Los SNPs se han confirmado como marcadores predictivos de supervivencia, respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer. Por otro lado, las células tumorales se caracterizan por una alteración generalizada de los patrones de metilación del ADN, que conlleva una disminución substancial del contenido en 5-metilcitosina junto con hipermetilación regional de determinadas islas CpG. En nuestro estudio, evaluamos el valor predictivo de polimorfismos y marcadores de respuesta a quimioterapia basada en 5-FU. El objetivo final es la creación de un algoritmo diagnóstico que pueda ser implementado en la práctica clínica rutinaria. Este trabajo se centra en las interacciones entre las características clinicopatológicas de los tumores colorrectales y sus genotipos o epigenotipos. Los genes comúnmente polimórficos de las enzimas clave en el metabolismo de grupos metilo así como las enzimas directamente relacionadas con el metabolismo del 5-FU, son buenos candidatos de estudio. Finalmente, la identificación y evaluación de nuevas dianas moleculares asociadas con la Resistencia a 5-FU permitirá mejorar los esquemas de quimioterapia actuales y desarrollar nuevos agentes quimioterapéuticos.