Inmunoterapia adoptiva multi-diana con linfocitos CAR-T secretores de anticuerpos biespecíficos

Abstract

Las inmunoterapias basadas en la redirección de linfocitos T hacia el tumor, a través de la expresión de un receptor de antígeno quimérico (CAR) en su membrana o de la administración sistémica de anticuerpos biespecíficos de tipo T cell engager (TCE), han mostrado unas altas tasas de respuesta en pacientes con leucemias y linfomas de células B y con mieloma múltiple. Sin embargo, un importante número de pacientes recae durante los primeros años debido a la pérdida o disminución de la expresión del antígeno diana. En el contexto de los tumores sólidos, la elevada heterogeneidad tumoral intrínseca promueve especialmente este mecanismo de resistencia y favorece la selección clonal de subpoblaciones celulares que no son reconocidas por los linfocitos T a través del CAR o del TCE. Ante esta limitación, han cobrado relevancia distintas aproximaciones para desarrollar inmunoterapias multi-diana, como la administración simultánea o secuencial de dos productos CAR-T, la co-transducción con dos vectores lentivirales diferentes, el empleo de vectores bicistrónicos o la generación de receptores con doble especificidad en configuración tándem...

Immunotherapies based on the redirection of T lymphocytes to the tumor, either through the expression of a surface chimeric antigen receptor (CAR) or the systemic administration of bispecific T-cell Engagers (TCEs), have shown an impressive antitumoral response rate in patients with B-cell neoplasia and multiple myeloma. However, a significant number of patients relapse within the first few years due to target antigen loss or down regulation. In solid tumors, the highheterogeneity of antigen expression further exacerbates this mechanism of resistance and favors the clonal selection of subpopulations that are not recognized by T cells via CAR or TCE. In this context, the development of multi-target immunotherapies based on different strategies—such as the simultaneous or sequential administration of two different CAR-T products, co-transduction with two distinct lentiviral vectors, the use of bicistronic CARs, or the combination of two binding domains in tandem format—has recently emerged as a relevant field in cancer immunotherapy...