Sequestosome 1-P62 : a new promoter of melanoma progression.

Abstract

Melanoma is an extremely aggressive type of cancer, whose incidence continues to increase worldwide. Despite of new recently approved therapies, melanoma remains highly resistant to treatment and relapses are frequently seen in clinical practice. Thus, the identification of new mechanisms of melanoma progression and translation of this knowledge into the identification of potential therapeutic targets are still strictly necessary. Aggressive cancers, and melanoma tumors are no exception, are characterized by an exacerbated cell metabolism, which frequently results in the production of misfolded proteins.In fact, tumor cells tend to be significantly more dependent on the continuous clearance of damaged proteins than their normal counterparts. Therefore, this intrinsic characteristic of cancer cells could represent a point of vulnerability for the development of improved therapies. One of the least understood aspects in melanoma is the modulation of the proteasome and the autophagosome machineries, the main mediators of the degradation of damaged proteins and protein aggregates. This PhD Thesis focuses on Sequestosome 1/p62. Sequestosome 1/p62 is a multifunctional protein involved in proteasomal and autophagosomal degradation with key roles in other tumor types, but unknown in melanoma. Importantly, p62 has also been described as an adaptor protein activating multiple signaling cascades, again, virtually unexplored in melanoma. Therefore, p62 is an attractive candidate to be characterized in melanoma tumors...

Melanoma es un tipo muy agresivo de cáncer, cuya incidencia sigue aumentando en todo el mundo. A pesar de los tratamientos recientemente aprobados para pacientes con enfermedad metastásica, melanoma sigue siendo un tumor extremadamente resistente y recidivas son frecuentes en la práctica clínica. La identificación de nuevos mecanismos de progresión del melanoma y la implementación de esos conocimientos en la identificación de nuevas dianas terapéuticas sigue siendo estrictamente necesaria. Melanoma, como otros tumores agresivos, se caracteriza por un metabolismo celular exacerbado que requiere la degradación continua de proteínas dañadas. De hecho, las células tumorales suelen ser significativamente más dependientes de la degradación de dichas proteínas que sus homólogas normales. Esa característica, intrínseca a células cancerosas, puede representar un punto de vulnerabilidad para el desarrollo de nuevas terapias. Uno de los aspectos menos comprendidos del melanoma es la modulación del sistema proteasomal y autofagosomal, principales mediadores de la degradación de proteínas dañadas y agregadas. Esta tesis doctoral se centra en Sequestosome1/p62. Sequestosome1/p62 es una proteína multifuncional implicada en la degradación proteasomal y autofagosomal de proteínas, con funciones claves en otros tipos de tumores, pero todavía desconocidas en melanoma. Además, p62 funciona como una proteína adaptadora que activa distintas vías de señalización intracelulares implicadas en tumorigenesis. Por lo tanto, la propiedad multifuncional de Sequestosome1/p62 combinada con la necesidad de nuevas estrategias en el tratamiento del melanoma, señalizan p62 como un atractivo candidato para ser caracterizado en este tumor...