Therapeutic targeting of HER2–CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer

Abstract

Although human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- targeted therapies have dramatically improved the clinical outcome of HER2-positive breast cancer patients, innate and acquired resistance remains an important clinical challenge. New therapeutic approaches and diagnostic tools for identification, stratification, and treatment of patients at higher risk of resistance and recurrence are therefore warranted. Here, we unveil a mechanism controlling the oncogenic activity of HER2: heteromerization with the cannabinoid receptor CB2R. We show that HER2 physically interacts with CB2R in breast cancer cells, and that the expression of these heteromers correlates with poor patient prognosis. The cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) disrupts HER2–CB2R complexes by selectively binding to CB2R, which leads to (i) the inactivation of HER2 through disruption of HER2–HER2 homodimers, and (ii) the subsequent degradation of HER2 by the proteasome via the E3 ligase c-CBL. This in turn triggers antitumor responses in vitro and in vivo. Selective targeting of CB2R transmembrane region 5 mimicked THC effects. Together, these findings define HER2–CB2R heteromers as new potential targets for antitumor therapies and biomarkers with prognostic value in HER2-positive breast cancer.

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte entre las mujeres en el mundo occidental. Todas las subclasificaciones de esta patología distinguen un subgrupo que se caracteriza por la expresión anormalmente alta del oncogén HER2. En este trabajo describimos un nuevo mecanismo de control de su actividad: la heteromerización con el receptor de cannabinoides CB2R. Estudios previos de nuestro grupo han demostrado que los cannabinoides, compuestos activos de la marihuana, producen efectos antitumorales en distintos modelos celulares y animales de cáncer de mama a través de la activación del receptor CB2R. En este trabajo se describe la interacción física entre HER2 y CB2R, y se analiza la funcionalidad de estos complejos. Por un lado, el análisis de varias colecciones de muestras humanas nos ha permitido concluir que la expresión de los heterómeros HER2-CB2R en cáncer de mama se asocia con un mal pronóstico de las pacientes. Por otro, hemos demostrado que la rotura de estos heterómeros produce respuestas antitumorales induciendo la inactivación y degradación de HER2 y activando señales de muerte a través de CB2R. Estos resultados presentan a los receptores HER2-CB2R como potenciales herramientas con valor pronóstico y como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo.