Estudio del dominio carboxi-terminal del receptor de GLP-1(7-36) amida

Abstract

El péptido relacionado con el glucagón de tipo 1 (GLP-1), está implicado en muchas funciones biológicas, como son el aumento de al secreción de insulina dependiente de glucosa, así como la estimación de la presión arterial y producción de surfactante pulmonar. A nivel central el GLP-1(7-36)amida estimula la liberación selectiva de neurotransmisores y participa en la regulación de procesos tales como la ingesta de alimentos y agua, la temperatura corporal y el control de ciertas funciones cardiovasculares. Su posible utilidad terapeútica requiere un conocimiento detallado del funcionamiento y mecanismo de respuesta de este péptido tras su unión con su receptor. El receptor del GLP-1(7-36)amida, pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. En esta tesis se ha estudiado la implicación del dominio carboxilo terminal del receptor de GLP-1(7-36)amida en los procesos de unión al agonista, transducción de señales y endocitosis, mediante mutaciones puntuales o delecciones de este dominio citoplasmático del receptor. De este trabajo se deduce que las mutaciones realizadas en el extremo carboxilo terminal no alteraron la afinidad del ligando por los receptores modificados. Este dominio interviene en la regulación de la transducción de señales generadas desde el receptor, tanto la estimulación de la adenilato ciclasa como la fosforilación de miembros de la ruta de las MAPK. Además regiones concretas del extremo carboxi-terminal controlan los procesos endocíticos y regulan de manera positiva o negativa la internación del receptor. La mayoría de los receptores acoplados a proteínas G sufren modificaciones postraduccionales, la palmitoilación de residuos de cisteína una de las más frecuentes. La sustitución de una cisteína del extremo carboxilo terminal del receptor de GLP-1, que al igual que se describió para otros miembros de esta familia de receptores, podría sufrir procesos de plamitoilación, alteró la transducción de señales, disminuyendo drásticamente la producciónd e AMPc, aunque no modificó su tasa de endocitosis. Por todo ello se deduce que el dominio carboxi-terminal es fundamental en la señalización del receptor de GLP-1