Señalización diferencial en células T mutantes en TCR[beta] resistentes a apoptosis : estudio de intermediarios tempranos y tardíos

Abstract

En esta tesis hemos tratado de profundizar en los mecanismos que hacen al TCR capaz de señalizar diferencialmente. El receptor mutante en la transmembrana de TCRB es capaz de soportar algunas respuestas de la célula T pero es incapaz de inducir otras. Asi, hemos demostrado que (1) a traves de la estimulación del TCRB mutante se diseccionan las señales que median la apoptosis (FasL) frente a las que median la proliferación y secreción de citoquinas (IL-2, IFNy, TNFa). (2) Los mecanismos que soportan el fenotipo funcional de las células mutantes se han podido adscribir a alteraciones bioquimicas seriadas, tanto a nivel de intermediarios tempranos como tardios. (3) El TCR mutante diversifica las rutas de señalización desde los eventos más tempranos de la señal y lo hace modulando tanto la actividad de intermediarios mediante la fosforilación Tyr como la ubicación de los mismos en distintos compartimentos celulares. (4) Tras estimulacion del recepotr mutante en TCRB se ven afectadas las señales que conducen a la activación de NF-kB y de MAPKs, mientras que la induccion de NF-AT permanece intacta. Además, la mutación en el dominio transmembrana de TCRB tiene importantes consecuencias para la biología de la celula T, y en concreto, para el fenomeno apoptotico puesto que las celulas mutantes son resistentes a la apoptosis inducida a través de su TCR. El sistema experimental ha permitido (1) Demostrar que NF-kB es esencial para la regulación transcripcional de FasL, habiendo sido identificado un sitio funcionalmente activo en el promotor de dicha molécula inductora de muerte. (2) Sugerir que JNK podrian estar involucradas en la regulación temprana de la inducción de FasL de modo que deficiencias en las rutas de activación de NF-kB, JNK y p38MAPK podrian explicar la resistencia apoptótica en las celulas mutantes