Role of X-BOX binding protein 1 (XBP1) in hepatic stellate cells (HSCs) in the progession of chronic liver disease

Abstract

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is one of the most common causes of chronic liver disease worldwide, and its progressive subtype, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). A main feature of MASH is perisinusoidal/pericellular fibrosis resulting from excessive collagen and extracellular matrix deposition by activated hepatic stellate cells (HSCs), which may progress to liver fibrosis. However, the pathogenesis of MASLD/MASH remains elusive, and lack of treatment tools impedes a better outcome for patients. In the present study, we use a new animal model of MASLD/MASH to understand the molecular mechanism. We hypothesize that the synergistic deletion of Xbp1 in hepatic stellate cells drives the development of MASLD. Mice with specific deletion of Xbp1 in HSCs (Xbp1lrat) and floxed (Xbp1f/f) control mice were used in different experimental models (i.e., MCD, CCl4, and FAT-MASH). Interestingly, Xbp1lrat mice showed progressively higher expression of lipid accumulation and/or fibrosis in different models. Concomitantly, a robust increase of TUNEL-positive cells, hepatocytes hyperproliferation (Ki67), and pro-inflammatory cytokines (e.g., Tnf-α, Tgf-β1, Il-6). Our research reveals a novel role for XBP1 in HSCs, opening a novel therapeutic avenue for treating MASLD/MASH.La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EHAD) es una de las causas más comunes de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y su subtipo progresivo, La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (EHADM). Una característica principal de la EHADM es la fibrosis perisinusoidal/pericelular resultante de la deposición excesiva de colágeno y matriz extracelular por parte de las células estrelladas hepáticas (CEHs) activadas, que puede progresar a fibrosis hepática. Sin embargo, la patogénesis de la EHAD/EHADM sigue siendo elusiva, y la falta de herramientas de tratamiento impide un mejor resultado para los pacientes. En el presente estudio, utilizamos un nuevo modelo animal de EHAD/EHADM para comprender el mecanismo molecular. Planteamos la hipótesis de que la deleción sinérgica de Xbp1 en las células estrelladas hepáticas impulsa el desarrollo de EHAD. Se utilizaron ratones con deleción específica de Xbp1 en CEHs (Xbp1lrat) y ratones control floxeados ((Xbp1f/f) en diferentes modelos experimentales (p.e, MCD, CCl4, y FAT-MASH). Curiosamente, los ratones Xbp1lrat mostraron un aumento en la acumulación de lípidos y/o en la fibrosis en los diferentes modelos. Concomitantemente, se observó un aumento robusto de células TUNEL-positivas, hiperproliferación de hepatocitos (Ki67) y citoquinas proinflamatorias (p.e, Tnf-α, Tgf-β1, Il-6). Nuestra investigación revela una nueva función de XBP1 en las CEHs, lo que proporciona una nueva vía terapéutica para el tratamiento de EHAD/EHADM.