Active targeting to the central nervous system through the covalent functionalization with cannabidiol of lipid nanocarriers obtained by low-energy methods

Abstract

Central nervous system disorders are among the greatest health challenges of the twenty-first century, mainly because of the lack of treatments capable of crossing the blood–brain barrier. This interface regulates molecular exchange between the systemic circulation and brain parenchyma. It acts as a physical barrier, defined by the absence of fenestrations and the presence of tight junctions between endothelial cells, and as a functional barrier, since efflux transporters such as P-glycoprotein return therapeutic compounds back to the circulation and prevent them from reaching effective concentrations in the brain parenchyma. This limitation has prompted the development of alternative strategies to improve brain drug delivery. Current efforts focus on the design of nanocarriers capable of efficiently traversing the cerebral endothelium after intravenous administration. The physicochemical properties of nanocarriers are critical determinants of their biomedical applications, as they directly influence their biodistribution and their ability to cross biological barriers such as the blood-brain barrier. Controlling these parameters is therefore essential for the rational design of systems adapted to specific biomedical needs. Among the available nanosystems, lipid-based carriers stand out for their biocompatibility, biodegradability and capacity for functionalization with specific ligands. In this context, cannabidiol, a non-psychoactive phytocannabinoid with wide brain biodistribution following intravenous administration, represents a promising ligand to facilitate the active targeting of drugs to the central nervous system...

Los trastornos del sistema nervioso central constituyen uno de los mayores retos sanitarios del siglo XXI debido, en gran medida, a la falta de tratamientos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Esta interfaz, que regula el intercambio molecular entre la sangre y el tejido cerebral, actúa como barrera física, determinada por la ausencia de fenestraciones y la presencia de uniones estrechas entre las células endoteliales; y también como barrera funcional, ya que los transportadores de eflujo, entre ellos la glicoproteína P, devuelven a la circulación numerosos fármacos e impiden que alcancen concentraciones terapéuticas efectivas en la biofase. Este desafío ha impulsado la búsqueda de estrategias alternativas para mejorar la administración de fármacos a cerebro. Por ello, actualmente se persigue diseñar transportadores de fármacos capaces de atravesar de manera eficiente el endotelio cerebral tras su administración intravenosa. Las propiedades fisicoquímicas de los nanotransportadores son determinantes críticos de sus aplicaciones biomédicas, ya que influyen directamente en su biodistribución y capacidad para atravesar barreras biológicas, como la barrera hematoencefálica. Por ello, el control de estos parámetros es fundamental para el diseño racional de sistemas adaptados a necesidades biomédicas específicas. Dentro de los nanosistemas más comunes, los de naturaleza lipídica destacan por su biocompatibilidad, biodegradabilidad, y su capacidad de funcionalización con ligandos específicos. En este sentido, el cannabidiol, un fitocannabinoide no psicoactivo que ha demostrado tener una amplia distribución cerebral tras la administración intravenosa, es un ligando prometedor para facilitar la vectorización activa de fármacos al cerebro...