Synthesis, biophysical and biological evaluation of N -phenylbenzamidederivatives targeting the mitochondrial DNA of kinetoplastid parasites

Abstract

Kinetoplastid parasites are responsible for three most common and neglected vector-bornehuman diseases, which are the focus of this Thesis: leishmaniasis, which is caused byLeishmania spp., human African trypanosomiasis caused by Trypanosoma brucei spp., andChagas disease caused by Trypanosoma cruzi. All of them display high morbidity and mortalityrates mainly in developing countries.Kinetoplastid parasites are characterised by the presence of a disk-shaped mitochondrial DNA,named as “kinetoplast DNA” (kDNA), comprising > 70% AT base pairs. Kinetoplastid cellshapes change during the complex differentiation processes that occur in their life cycles. Thesedifferentiations are key to the successful transfer of the parasite between vector and host, andvice versa.Despite the social and economic burden of kinetoplastid diseases, the chemotherapeutic arsenalto treat them remains underdeveloped. Hence, there is an urgent need for new safeantitrypanosomal and leishmanicidal treatments...

Los parásitos cinetoplástidos son responsables de las tres enfermedades humanas desatendidas que son transmitidas por vectores, y que son el centro de esta Tesis: la leishmaniasis, que es causada por Leishmania spp., la tripanosomiasis africana humana causada por Trypano somabrucei spp., y la enfermedad de Chagas causada por Trypanosoma cruzi. Todos ellos presentanaltas tasas de morbilidad y mortalidad principalmente en países en vías de desarrollo.Los parásitos cinetoplastídicos se caracterizan por la presencia de un ADN mitocondrial enforma de disco, denominado “ADN cinetoplasto” (ADNc), que comprende > 70 % de pares debases AT. Las formas de las células de los cinetoplastos cambian durante los complejosprocesos de diferenciación que ocurren en sus ciclos de vida. Estas diferenciaciones son clavepara la transferencia exitosa del parásito entre el vector y el huésped, y viceversa.A pesar de la carga social y económica de las enfermedades cinetoplástidas, el arsenalquimioterapéutico para tratarlas sigue estando poco desarrollado. Por lo tanto, existe unanecesidad urgente de nuevos tratamientos antitripanosómicos y leishmanicidas que ofrezcanseguridad y eficacia...