El anticuerpo monoclonal 92R frente a CCR9 humano aumenta la supervivencia y previene la formación de metástasis en líneas de leucemias humanas en modelos ortotópicos de ratón

Abstract

Pese a los grandes avances en el tratamiento del cáncer, un alto porcentaje de pacientes afectos de leucemia aguda de linfocitos T (T-ALL) todavía tienen un mal pronóstico, ya que son resistentes a las terapias, o tienen recaídas, haciendo necesario el desarrollo de medicamentos más eficaces y específicos. Los recientes éxitos en inmunoterapia han demostrado el potencial de los anticuerpos y sus derivados como agentes antitumorales. Con la finalidad de mejorar el pronóstico de este tipo de leucemias, el potencial terapéutico del anticuerpo monoclonal 92R, cuya diana es el receptor de quimiocinas humano CCR9, se ha analizado en xenotransplantes ortotópicos. El tratamiento con el anticuerpo monoclonal 92R enratones con leucemia aguda de linfocitos T humana CCR9+ (MOLT4) o con leucemias agudas de linfocitos T primarias, inhibe el crecimiento del tumor y aumenta la supervivencia de los ratones portadores de estos xenotransplantes. Los efectos terapéuticos que poseen tanto el anticuerpo monoclonal 92R, como su versión humanizada, son específicos, ya que actúan solamente sobre tumoresCCR9+, incrementando de manera significativa la supervivencia de los ratones portadores de xenotransplantes entre 2.3 y 2.6 veces. Por otra parte, el anticuerpo92R reduce el tamaño de tumores de origen no hematopoyético cuando éstos expresan el receptor CCR9, tal y como se ha demostrado con xenotransplantes de la denocarcinoma de páncreas AsPC-1. Asimismo, el anticuerpo frente a CCR9 tiene un efecto sinérgico en combinación con agentes quimioterapéuticos. Además, la versión humanizada del anticuerpo monoclonal 92R, Srb1, muestra sinergismo in vivo con agentes quimioterapéuticos en xenotransplantes de células TALLCCR9+, aumentando significativamente la supervivencia de los ratones. Finalmente, el anticuerpo monoclonal 92R inhibe la formación de metástasis en el hígado y reduce el número de células tumorales cuando el tumor está ya formando metástasis. Por todo esto, tanto el anticuerpo monoclonal 92R como su versión humanizada Srb1,poseen un potencial terapéutico para el tratamiento de tumores CCR9+.In spite of the improvement on cancer therapies, there are a high number of patients with T acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) that still carry poor prognosis, because they relapse or are refractory. The recent favorable outcomes of immunotherapeutic treatments have demonstrated the potential of antibodies as antitumoral agents. Aiming to improve outcomes, the therapeutic potential of 92R monoclonal antibody (mAb), and a humanized version of 92R mAb (Srb1), which target the human chemokine-receptor CCR9 has been analyzed on orthotopic xenotransplants. 92RmAb treatment of mice carrying human CCR9+ T-ALL or primary T cell leukemias inhibits tumor growth and increases survival between 2.3 and 2.6-fold. Furthermore, 92R decreases tumor size of CCR9-expressing non-hematopoietic tumors, as it has been shown in xenotransplants of the pancreatic adenocarcinoma AsPC-1. Furthermore, CCR9 treatment showed a synergistic effect when combined with chemotherapeutic agents. Finally, 92R mAb abrogates liver metastasis formation and reduces tumor cell numbers in already formed metastases. Thus, 92R mAb and Srb1display therapeutic potential against CCR9+ tumors.