Biochemical cues affecting titin physical properties relevant for the physiology of the heart

Abstract

The mechanical properties of the myocardium are fundamental for the normal physiology of the heart, and their dysregulation can lead to various forms of disease. A major determinant of stiffness in cardiomyocytes is titin, a giant protein that extends across sarcomeres acting as a molecular spring. The properties of titin can be regulated by biochemical cues such as post-translational modifications (PTMs) or mutations. In this thesis, we investigate the molecular consequences of both oxidative PTMs and missense variants on titin, and their relevance to cardiac physiology. Oxidative PTMs have been shown to affect the mechanical properties of titin in vitro. Here, we show that titin cysteines, the target of oxidative PTMs, are conserved both across titin domains and between species...Las propiedades mecánicas del miocardio son fundamentales para la fisiología normal del corazón, y su desregulación puede dar lugar a diversas patologías. Uno de los principales determinantes de la rigidez de los cardiomiocitos es titina, una proteína de gran tamaño que se extiende a lo largo de los sarcómeros y actúa como un muelle molecular. Las propiedades de titina pueden regularse mediante señales bioquímicas como modificaciones postraduccionales (MPTs) o mutaciones. En esta tesis doctoral investigamos el efecto de MPTs oxidativas y de variantes de cambio de aminoácido sobre titina, y su relevancia para la fisiología cardiaca. Trabajos previos han demostrado que las modificaciones oxidativas de cisteínas afectan a las propiedades mecánicas de titina in vitro. En este trabajo demostramos que las cisteínas de titina no sólo se conservan entre dominios, sino también entre especies...