The homeoprotein SIX1 controls cellular senescence through the regulation of p16INK4A and differentiation-related genes

Abstract

La senescencia celular es una respuesta antiproliferativa con funciones esenciales en la supresión tumoral y la homeostasis tisular. Aquí mostramos que SIX1, un miembro de la familia SIX de factores de transcripción homeobox, es un nuevo represor de la senescencia. Nuestros datos muestran que SIX1 se encuentra específicamente downregulado en fibroblastos bajo estrés oncogénico y otros estímulos prosenescentes, así como en lesiones premalignas senescentes de la piel. La silenciamiento de SIX1 en fibroblastos humanos es suficiente para desencadenar senescencia, mediada por p16INK4A y carece de un fenotipo secretor asociado a senescencia canónico. De manera interesante, la senescencia asociada a SIX1 se caracteriza además por la expresión de un conjunto de genes relacionados con el desarrollo y la diferenciación, que coinciden significativamente con genes asociados a SIX1 durante la organogénesis o en tumores humanos, y muestran una regulación coincidente en la senescencia inducida por oncogenes. , Demostramos el mecanismo que participa en la regulación génica por SIX1 durante la senescencia se media, al menos en parte, por la cooperación con complejos represores de Polycomb. En resumen, nuestros resultados identifican a SIX1, un regulador clave del desarrollo alterado en tumores humanos, como un represor crítico de la senescencia celular, proporcionando una nueva conexión entre la senescencia, la diferenciación y la tumorigenesis.