Análisis funcional de la mutación p.V240M localizada en el dominio HCN de los canales HCN y responsable de la taquicardia sinusal inapropiada en una familia española

Abstract

La taquicardia sinusal inapropiada (TSI) es un síndrome, no secundario a otro proceso subyacente, caracterizado por una frecuencia sinusal mayor a 100 lpm en reposo o una frecuencia promedio en 24 horas de 90 lpm. Este síndrome tiene un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes ya que da lugar a síntomas debilitantes como palpitaciones, disnea, cansancio, mareos, cefalea, dolor torácico, mialgia e incluso síncope.Los canales HCN4 (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated type 4) se activan con la hiperpolarización de la membrana celular y generan la corriente marcapasos o corriente “funny” (If). La If es una corriente despolarizante generada por la entrada de iones K+ y Na+ a través del poro de estos canales, que participa en la despolarización diastólica (fase 4) de los potenciales de acción (PA) generados en los tejidos automáticos cardiacos. Por tanto, la If juega un papel crítico en el control de la actividad automática de las células del nodo sinoauricular (SA) de manera que cuanto mayor es su amplitud mayor es la frecuencia cardiaca (FC). Los canales HCN4 presentan en su extremo carboxilo-terminal un dominio de unión a nucleótidos cíclicos denominado CNBD (cyclic nucleotide binding domain). La unión de AMPc o GMPc a este dominio desplaza la dependencia de voltaje de la activación de los canales HCN4 hacia potenciales más despolarizados, lo que aumenta la If. Además, presentan un dominio específico de la familia de canales HCN denominado HCND, que interacciona tanto con el CNBD como con el dominio sensor de voltaje (VSD), estabilizando el poro del canal en estado cerrado a potenciales de membrana despolarizados...Inappropriate Sinus Tachycardia (IST) is a syndrome, not secondary to any other underlying process, characterized by a resting sinus frequency higher than 100 bpm or an average frequency over 24 hours of 90 bpm. This syndrome significantly impacts patient’s quality of life, leading to symptoms such as palpitations, dyspnea, fatigue, dizziness, headache, chest pain, myalgia, and even syncope.HCN4 channels (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated type 4) are activated by the hyperpolarization of the cell membrane, generating the pacemaker current or 'funny' current (If). If is a depolarizing inward current generated by the influx of K+ and Na+ ions through the pore of these channels, involved in the diastolic depolarization (phase 4) of the action potentials (AP) generated in cardiac automatic tissues. Hence, If plays a critical role in controlling the automatic activity of sinoatrial node cells (SA), where the bigger is the amplitude, the higher is the heart rate (HR). HCN4 channels present at their carboxyl-terminal end a cyclic nucleotide binding domain (CNBD). The binding of cAMP or cGMP to this domain shifts the voltage dependence of HCN4 channel activation towards more depolarized potentials thus increasing If. Moreover, they exhibit a specific domain of HCN channel family known as HCND, which interacts with both CNBD and the voltage sensor (VSD) domains, stabilizing the channel pore in a closed state at depolarized membrane potentials...