Development of CRISPR/Cas9 multi-edited cord blood-derived CAR NK cells to improve their persistence and antitumor potential against Multiple Myeloma

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a B-cell malignancy characterized by the clonal proliferation of abnormal plasma cells (PC) that accumulate predominantly in the bone marrow (BM). It accounts for 10-15% of hematologic tumors and 1.8% of all cancers. Despite significant advancements in MM therapies over recent decades, it remains an incurable disease. This underscores the critical need to develop novel drugs and therapies with distinct mechanisms of action that can overcome the severe tumor-associated immunosuppression, especially for relapsed or refractory MM (RRMM) patients.Despite its groundbreaking impact in the treatment of hemato-oncologic patients, CAR T cell therapy is associated with significant toxicities, complex and long manufacturing processes, high costs, and a suboptimal long-term disease control in a significant number of patients. In contrast, CAR NK cells have emerged as a promising alternative, offering improved safety, easier production and better cost-effectiveness. In addition, the possibility of being applied in an allogeneic setting enhances accessibility for a broader range of patients. Nevertheless, preclinical studies and early clinical trials have highlighted challenges with CAR NK immunotherapy, including limited persistence and efficacy, which could impact clinical outcomes in the patients. The presence of inhibitory immune checkpoints and soluble factors in the immunosuppressive tumor microenvironment (TME), especially remarkable at progression in MM, may be responsible of the reduced therapy responses. More precisely, HLA-E/NKG2A axis as well as TGF-β signaling represent two of these dominant mechanisms of CAR NK resistance in this tumor, which could be targeted to potentially improve the efficacy of CAR NK immunotherapy in RRMM. Furthermore, strategies to augment the short lifespan of these effectors, such as targeting BLIMP1 cell proliferation controller, depict a promising tool to prolong their in vivo persistence and, hence, enhance their antitumor potential...

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas anormales (CP) que se acumulan principalmente en la médula ósea (MO). El MM representa el 10-15% de los tumores hematológicos y el 1.8% de todos los tipos de cáncer. A pesar de los avances significativos en el desarrollo de terapias para MM en las últimas décadas, sigue siendo una enfermedad incurable. Por tanto, persiste la necesidad urgente de desarrollar nuevos fármacos y terapias con mecanismos de acción innovadores que puedan superar la profunda inmunosupresión asociada al tumor, especialmente en pacientes con MM en recaída o refractario (MMRR).A pesar de su impacto revolucionario en el tratamiento de pacientes hemato-oncológicos, la terapia con células CAR T está asociada a toxicidades significativas, procesos de fabricación complejos, largos y costosos, con un control subóptimo de la enfermedad a largo plazo en un número importante de pacientes. Las células CAR NK representan una alternativa prometedora a las CAR T, ofreciendo mayor seguridad, una producción más sencilla y eficiente, a menor coste. Además, la posibilidad de ser aplicadas en un contexto alogénico mejora el acceso a una mayor cantidad de pacientes. No obstante, los estudios preclínicos y los primeros ensayos clínicos han puesto de manifiesto algunos obstáculos de la inmunoterapia CAR NK, como son una limitada persistencia y eficacia, lo que podría afectar a las respuestas clínicas en los pacientes. La presencia de puntos de control inhibitorios inmunes y señales solubles en el microambiente tumoral (TME) inmunosupresor, que es especialmente relevante en fases de progresión del MM, pueden ser responsables de esta reducción en la respuesta terapéutica. Más específicamente, el eje HLA-E/NKG2A, así como la señalización del factor supresor TGF-β, representan dos de estos mecanismos dominantes de resistencia a la terapia CAR NK en este tumor, que podrían ser abordados para mejorar potencialmente la eficacia de esta terapia en MMRR. Asimismo, el desarrollo de estrategias para aumentar la persistencia de las células CAR NK, como la modulación del controlador de la proliferación celular BLIMP1, puede representar una herramienta prometedora para prolongar su persistencia in vivo y, por lo tanto, mejorar aumentar su eficacia frente a MM...