Moduladores del sensor neuronal de calcio DREAM: herramientas farmacológicas para el estudio de su interactoma y su aplicación en la enfermedad de Huntington

Abstract

La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por una combinación de alteraciones motoras, psiquiátricas y cognitivas. En la actualidad, se encuentra entre las patologías neurodegenerativas carentes de un tratamiento que incida de manera efectiva en su generación y desarrollo. Hasta el momento, los tratamientos existentes sólo han logrado paliar los síntomas, sin incidir en la causa de los mismos. Por tanto, la búsqueda de nuevas estrategias que ayuden a elucidar las bases moleculares de esta enfermedad y sirvan como punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos, es crucial. En este sentido, esta Memoria se ha orientado al estudio de una estrategia novedosa mediante la búsqueda de moléculas pequeñas que modulen las interacciones proteína-proteína del sensor neuronal de calcio DREAM involucradas en la enfermedad de Huntington. La finalidad es aportar conocimiento en los procesos implicados en la generación y progresión de esta patología. DREAM, también conocida como calsenilina o KChIP3, es una proteína de unión a calcio de la superfamilia de los sensores neuronales de calcio con características estructurales de tipo manos-EF. La unión de calcio a los dominios mano- EF de DREAM, origina cambios estructurales que afectan a su capacidad de unión a sitios específicos del ADN y a la interacción con otras proteínas, modificando sus funciones biológicas. A nivel del sistema nervioso, la acumulación excesiva de Ca2+ se ha asociado a diversas enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la EH...

Huntington's disease (HD) is characterized by a combination of motor, psychiatric, and cognitive impairment. Nowdays, it is a neurodegenerative pathology devoided of a treatment that has an impact on its generation and development. Until now, the existing treatments only alleviate the symptoms, without targeting their cause. Therefore, it is crucial the search for new strategies that unravel the molecular basis of this disease and establish the basis for the development of new drugs. In this sense, this Report has been oriented to the study of a novel strategy focused on the search of small molecules that modulate the protein-protein interactions of the neuronal calcium sensor DREAM involved in HD. The aim is to gain knowledge on the processes involved in the generation and progression of this pathology. DREAM, also known as calsenilin or KChIP3, belongs to the superfamily of EFhand calcium binding proteins. The binding of calcium to the DREAM hand-EF domains triggers structural changes that affect their ability to bind to specific DNA sites and to interact with other proteins, modifying their biological functions. At the level of nervous system, the excessive accumulation of calcium has been associated with several neurodegenerative diseases, among them Huntington's disease. In fact, mutated huntingtine has been reported to induce an increase in cellular toxicity, disrupting calcium homeostasis, which results in HD...