Implicación de la vía de señalización BMP en las células dendríticas y linfocitos T CD4⁺ humanos

Abstract

Las Proteínas Morfogenéticas Óseas (BMPs), englobadas dentro de la superfamilia del Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-), son factores de crecimiento secretados que, además de cumplir una función esencial en las fases más tempranas del desarrollo embrionario, siguen participando en la homeostasis de un gran número de órganos y tejidos adultos, que incluyen a los sistemas hematopoyético e inmunitario. A pesar de la ya demostrada relación entre las proteínas BMP y diferentes tipos celulares del sistema inmunitario, muy poco se sabe sobre el papel que podrían desempeñar en las células dendríticas (DCs). Los resultados obtenidos en este estudio demuestran que las DCs, tanto inmaduras (iDCs) como maduras (mDCs), responden a la estimulación con ligandos BMP activando la ruta canónica de señalización de forma preferente. La estimulación de la vía BMP en iDCs promueve la supervivencia de estas células además de inducir la adquisición de características típicas de células maduras, posiblemente a través de un aumento en los niveles de las proteínas ID y RUNX. En línea con estos resultados, la maduración de las DCs induce la expresión de ligandos BMP y la activación de su señalización de forma autocrina/paracrina. Al bloquear esta vía durante dicho proceso se reduce específicamente la expresión de las moléculas co-inhibidoras PD-L1 y PD-L2, lo que incrementa la capacidad de estas células para estimular a linfocitos T y células NK. La regulación de PD-L1 y PD-L2 por la señalización BMP, tanto en las DCs derivadas de monocitos como en las DCs convencionales, se produce a través del factor de transcripción IRF1, que podría ser un gen diana de esta vía. Por otro lado, los ligandos BMP producidos por las DCs podrían actuar como factores solubles paracrinos sobre otros tipos celulares. En este sentido, los linfocitos T CD4+ vírgenes adquieren la competencia para responder a ligandos BMP tras su activación vía TCR. Es más, el contacto con mDCs activa la ruta canónica BMP en las células T y el bloqueo de esta vía reduce de forma dramática la activación de los linfocitos T, afectando principalmente a su respuesta proliferativa. En conjunto, nuestros resultados demuestran que la producción de ligandos BMP por las DCs cumple unas funciones específicas en estas células y media en su capacidad para activar a los linfocitos T CD4+ vírgenes.