Desarrollo de estrategias de optimización de la inmunoterapia "STAb"

Abstract

La redirección de células T hacia antígenos expresados en la superficie de células tumorales ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento del cáncer. Esta terapia se ha abordado principalmente con dos estrategias: la transferencia adoptiva de células T autólogas modificadas genéticamente para la expresión de receptores de antígeno quiméricos (CARs) y la administración sistémica de anticuerpos biespecíficos de tipo T cell Engager (TCE). Con el objetivo de combinar la capacidad de migrar activamente al tumor de una célula T con el reclutamiento policlonal mediado por un TCE, nuestro grupo desarrolló la modalidad STAb-T, consistente en la modificación genética de linfocitos T para la expresión y secreción de TCEs. Si bien esta aproximación solventa algunas de las desventajas de las dos anteriores, mantiene algunas de sus limitaciones, entre las que se encuentran la pérdida de la eficacia debido al agotamiento de las células T en el microambiente tumoral causa de la sobreexpresión de moléculas inhibidoras como PD-L1, y la toxicidad derivada de una excesiva activación de las células T y consecuente liberación de citoquinas proinflamatorias, así como de la expresión del antígeno diana en tejidos sanos. En el presente trabajo se han desarrollado dos estrategias de optimización de la terapia STAb-T para abordar específicamente cada uno de estos inconvenientes...T cell redirection to tumor cell surface antigens have revolutionized cancer treatment. This strategy has been addressed mainly by two approaches: the adoptive transfer of genetically modified T cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) or the systemic infusion of T cell engager bispecific antibodies (TCEs). With the aim of combining active T cell trafficking with TCE mediated polyclonal T cell recruitment, our group developed the STAb-T strategy, which involves genetically modifying T cells to secrete TCEs. While this approach solves some of the disadvantages of current T cell redirecting strategies, it keeps some of their limitations, includin gloss of efficacy due to T cell exhaustion induced in the tumor microenvironment by overexpression of inhibitory molecules such us PD-L1, and toxicity derived from excessive T cell activation and consequent liberation of proinflammatory cytokines, as well as the interaction with target antigens expressed in healthy tissues. Here, two optimization strategies of the STAb-T therapy specifically addressing these issues have been developed...