Caracterización funcional de hemicanales y su implicación en el mecamismo de secreción de insulina

Abstract

La secreción de insulina es un proceso multicelular que resulta de la activación coordinada de las células que componen los islotes pancreáticos. Se ha descrito que las moléculas implicadas en la sincronización celular necesaria para una respuesta óptima de la hormona son proteínas de la familia de las conexinas (Cx). Además, se ha observado que no sólo forman canales intercelulares (“gap junctions”) entre células vecinas, sino que también podrían formar “hemicanales” (conexonas) que permitirían la comunicación con el medio extracelular. Ha sido demostrado que alteraciones en esta proteína y por lo tanto en la comunicación intercelular pueden estar asociadas a procesos diabetogénicos. Para profundizar en el conocimiento de la funcionalidad de estos canales y su implicación en el mecanismo de secreción de insulina, se ha realizado la caracterización funcional de los “hemicanales” mediante un modelo experimental de islotes “permeabilizados” con una depolarización elevada. Por ello, nos propusimos estudiar el efecto que pudieran tener estas condiciones depolarizantes tanto en la respuesta secretora estimulada por determinados secretagogos, como en la difusión de determinados metabolitos (nucleótidos de adenina y aminoácidos). Los resultados obtenidos nos han permitido dilucidar aspectos novedosos en el funcionamiento de los “hemicanales” mediante el estudio con inhibidores específicos y con un modelo knock-out para la Cx36 (isoforma predominante en célula β), destacando el importante papel de estos “hemicanales” en el mecanismo de secreción y resaltando la importancia de la glucosa como posible regulador fisiológico de éstos. Como segundo objetivo se propuso analizar el mecanismo de acoplamiento entre la generación intracelular de ATP y la secreción de insulina, usando como modelo experimental los islotes “permeabilizados” en condiciones depolarizantes. Es sabido que la glucosa es el principal nutriente estimulador de la secreción de insulina mediante la producción de ATP, pero el proceso metabólico (glucolisis u oxidación mitocondrial) que estaría más íntimamente ligado al proceso secretor es un tema aún por esclarecer. Así, los resultados obtenidos sobre el efecto de concentraciones variables de ATP extracelular en la secreción y la estimulación inducida por determinados metabolitos (glucolíticos o mitocondriales), podrían destacar la importancia del proceso glucolítico sobre la oxidación mitocondrial tanto en la primera (fase de iniciación) como en la segunda fase (fase de amplificación) de la respuesta insulínica. Esto podría ayudar a profundizar en el estudio de posibles dianas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas antidiabéticas.