Regulation of lipopolysaccharide sensitivity by IFN regulatory factor-2.

Abstract

Los factores reguladores del Interferón (IRF) pertenecen a una familia de factores de transcripción que incluye varios miembros que regulan la expresión de genes tanto proinflamatorios como antiinflamatorios. En este trabajo se estudió la respuesta de ratones con una mutación dirigida en IRF-2 (IRF-2(-/-)) a la inyección de lipopolisacárido (LPS) con el fin de evaluar la importancia de IRF-2 en la regulación de la endotoxicidad. Los ratones IRF-2(-/-) fueron altamente refractarios a la letalidad inducida por LPS. Aunque el ARNm del TNF-alfa hepático y el TNF-alfa circulante estaban significativamente elevados en los ratones IRF-2(-/-) tratados con LPS, los niveles de ARNm y proteínas de IL-1, IL-12 e IFN-gamma, así como de la proteína IL-6, fueron significativamente más bajos que los niveles observados en los ratones IRF-2(+/+) tratados con LPS. Los ratones IRF-2(-/-) también fueron más refractarios a TNF-alfa que los ratones control, resultado consistente con su sensibilidad disminuida al LPS. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la expresión de ARNm de TNFR. Los niveles de ARNm de IL-12R beta 2 de ratones IRF-2(-/-) tratados con LPS fueron significativamente menores que los del grupo control después de 1, 6 y 8 h de tratamiento, lo que sugiere que tanto la disminución de IL-12 como la alteración de la expresión de IL-12R contribuyen a la escasez de IFN-gamma producido. Los ratones knockout de IRF-2 tampoco lograron mantener los niveles de ARNm inducibles por LPS de IRF-1 y de ICSBP, dos factores necesarios para la transcripción de IL-12, tal vez como resultado de la disminución de los niveles de IL-1 beta, IL-6 e IFN-gamma. También se analizaron secciones hepáticas de ratones IRF-2(+/+) e IRF-2(-/-) 6 h después de una inyección típicamente letal de LPS. Los ratones IRF-2(-/-) exhibieron un mayor número de células de Kupffer apoptóticas que los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere un nuevo papel antiapoptótico para IRF-2. En conjunto, estos hallazgos revelan un papel crítico para IRF-2 en la endotoxicidad, y apuntan a un papel previamente no apreciado para IRF-2 en la regulación de la apoptosis.