New therapeutic strategies for the FTD/ALS spectrum with TDP43 proteinopathy

Abstract

El espectro DFT/ELA incluye un grupo heterogéneo de trastornos degenerativos cuyas características clínicas, genéticas y neuropatológicas solapan. Aunque tradicionalmente se han considerado enfermedades separadas, la demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) representan los extremos del espectro, en cuyo medio quedan integradas formas mixtas con sintomatologías variables de DFT y ELA. No existe cura para ninguna de las variantes del espectro. El desarrollo de nuevas terapias es de vital importancia debido al carácter devastador de estas enfermedades, cuya esperanza de vida tras el diagnóstico puede acortarse a dos o tres años. El concepto renovado del espectro ha estimulado numerosos programas de investigación dirigidos a explorar los mecanismos moleculares comunes que las terapias futuras deben abordar. Este trabajo ha evaluado dos estrategias terapéuticas diferentes con potencial para modular mecanismos patogénicos relevantes en DFT/ELA: la modulación del sistema endocannabinoide (SEC) y la inhibición de la fosforilación de TDP43. ElSEC es un gran sistema de comunicación intercelular cuya activación induce respuestas protectoras encaminadas a limitar las consecuencias negativas de mecanismos patogénicos, algunos de los cuales participan en la patogénesis del espectro. De hecho, los cannabinoides ya se han propuesto como agentes neuroprotectores para diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington...The FTD/ALS spectrum embraces a group of heterogeneous, degenerative disorders sharing clinical, genetic, and neuropathologic characteristics. Although traditionally viewed as separate entities, frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) represent the ends of the spectrum, where mixed forms with varying degrees of FTD and ALS signs are also integrated. There is no cure for any of the variants of the spectrum. The development of new therapies is of utmost importance given the devastating progression of these conditions, whose life expectancy after diagnosis can be as short as two to three years. The renewed concept of the spectrum has stimulated numerous research projects directed at investigating common molecular mechanisms that upcoming therapies must target. The present work has evaluated two different strategies with the potential to modulate mechanisms contributing to FTD/ALS pathogenesis: the modulation of the endocannabinoid system (ECS) and the inhibition of TDP43 phosphorylation. The ECS is a potent intercellular communication system whose activation induces, among others, protective responses aimed at limiting harmful consequences of distinct pathological mechanisms, some of which are relevant in FTD/ALS pathogenesis. Indeed, cannabinoids have been already proposed as promising neuroprotective agents for diverse neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s, Parkinson’s, or Huntington’s disease...