Interaction by known beta cell loci on the association of antihypertensive drug therapies with hyperglycemia in the Framingham Offspring Study

Abstract

Background: Common beta cell–associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) and hypertension or its treatment might interact in their positive associations with change over time in fasting glucose (ΔFG) or incident type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: We pooled data from 3,471 Framingham Offspring Study participants into 6 ~4-yr periods (15,852 person-exams; mean age 52 years, 54% women). We defined three hypertension exposures: 1) hypertension vs. no-hypertension; 2) treated vs. untreated hypertension; 3) five mutually exclusive anti-hypertension drug categories (beta-blockers, thiazides, renin-angiotensin system agents, combinations, others) vs. untreated hypertension; and two genetic exposures reflecting total beta-cell genetic risk burden: 16 FG-SNP and 33 T2DM-SNP additive genetic scores. We tested ~4-year mean ΔFG or odds of T2DM by hypertension category and per-risk allele change in genetic scores, seeking hypertension-by-genetic-score significant (p<0.05) interaction. Results: Versus no hypertension, hypertension conferred higher ΔFG (2.6 vs. 1.7 mg/dl; p<0.0001) and T2DM risk (OR=2.9; 95% CI 2.8-3.0; p<0.0001). Versus untreated hypertension, treated hypertension conferred higher ΔFG (3.4 vs. 3.0 mg/dl; p<0.0001) and T2DM risk (OR=1.4; 95% CI 1.3-1.5; p=0.02). Beta-blockers (OR=1.6; 95% CI 1.1-2.4), combination treatment (OR=1.6; 95% CI 1.1-2.5) and others (OR=2.0; 95% CI 1.4-2.9) increased T2DM risk (all p<0.02). Genetic scores increased both ~4-yr ΔFG (0.6 mg/dl per risk allele; p=8.9x10-16) and T2DM risk (~17% per risk allele; p=2.1x10-7). In joint models including interaction terms, all hypertension category-by-genetic score interaction terms were p>0.05. In joint models without interaction, hypertension (p<0.0001) and FG-SNP or T2DM-SNP genetic scores independently increased ΔFG or T2DM risk (both p<0.001). Conclusion: Hypertension, hypertension treatment and common FG- and T2DM-SNP genetic scores independently predicted ΔFG and T2DM incidence, but did not modify each other’s association with ΔFG or T2DM risk.

Antecedentes: Los polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) comunes asociados a función de célula beta y la hipertensión o su tratamiento podrían interaccionar con la variación en el tiempo en la glucosa en ayunas (ΔGA) o la aparición de diabetes mellitus tipo 2 (DM-2). Métodos: Agrupamos datos de 3.471 participantes del Estudio Descendencia de Framingham en 6 períodos de ~4 años (15.852 personas-examen; edad media 52 años, 54% mujeres). Definimos tres exposiciones de hipertensión: 1) hipertensión frente a no-hipertensión; 2) hipertensión tratada frente a no-tratada; 3) cinco categorías de antihipertensivos mutuamente excluyentes (beta-bloqueantes, tiazidas, agentes del eje renina-angiotensina, combinaciones, otros) frente a hipertensión no-tratada; y dos exposiciones genéticas: dos tanteos, de 16 SNPs asociados a GA y de 33 SNPs asociados a DM-2. Evaluamos la variación media en GA o riesgo de DM-2 a ~4 años por categoría de hipertensión y por cambio en alelo de riesgo en los tanteos genéticos, buscando interacción estadísticamente significativa (p<0,05) entre hipertensión y tanteos genéticos. Resultados: Frente a no-hipertensión, la hipertensión confirió mayores ΔGA (2,6 frente a 1,7 mg/dl; p<0,0001) y riesgo de DM-2 (OR=2,9; IC 95% 2,8-3,0; p<0,0001). Frente a hipertensión no-tratada, la hipertensión tratada confirió mayores ΔGA (3,4 frente a 3,0 mg/dl; p<0,0001) y riesgo de DM-2 (OR=1,4; IC 95% 1,3-1,5; p=0,02). Beta-bloqueantes (OR=1,6; IC 95% 1,1-2,4), combinaciones (OR=1,6; IC 95% 1,1-2,5) y otros (OR=2,0; IC 95% 1,4-2,9) aumentaron el riesgo de DM-2 (todos p<0,02). Los tanteos genéticos aumentaron ΔGA (0,6 mg/dl por alelo de riesgo; p=8,9x10-16) y riesgo de DM-2 (~17% por alelo de riesgo; p=2,1x10-7). En modelos conjuntos con inclusión de términos de interacción, estos fueron p>0,05 entre todas las categorías de hipertensión y tanteos genéticos. En modelos conjuntos sin interacción, la hipertensión (p<0,0001) y los tanteos genéticos aumentaron de forma independiente ΔGA y riesgo de DM-2 (ambas p<0,001). Conclusión: La hipertensión, la hipertensión tratada y los tanteos genéticos de SNPs comunes asociados a GA y a DM-2 predijeron ΔGA e incidencia de DM-2, pero no modificaron la asociación de cada uno con GA o riesgo de DM-2.