Lysosome-dependent cell death: molecular players and implications for disease

Abstract

La muerte celular dependiente de lisosoma es un tipo de muerte en el que la estabilidad dela membrana se pierde, llevando a la liberación del contenido lisosomal al citosol. Parte delas proteínas del lumen lisosomal son activas en el citosol, lo que desencadena el corte de múltiples proteínas citoplasmaticas, llevando a muerte celular. Además, la autofagia,mecanismo necesario para la homeostasis celular, requiere de lisosomas en correcto estado para poder ser efectiva. En esta tesis, el papel de la autofagia y la estabilidad lisosomal fue estudiado en un modelo murino de degeneración retiniana llamado retinitis pigmentaria, demonstrando que en un modelo de ratón de esta enfermedad, la muerte celular dependiente de lisosoma está ocurriendo. Estos resultados nos llevaron a estudiar el mecanismo de esta muerte en modelos deficientes de autofagia, descubriendo que la proteína Atg7, necesaria para la inducción de la autofagia, podría tener un papel fundamental en la composición lipídica del lisosoma, afectando directamente a la estabilidad lisosomal...

Lysosomal-dependent cell death is a kind of cell death which is characterized by the lost of the lysosomal stability, leading to the release of the lysosomal content to the cytosol. Someof the lyososomal protein are active in the cytosol, leading to the cleavage of several cytoplasmic proteins, promoting cell death. In addition, autophagy, which is a necessary mechanism for the cellular homeostasis, needs functional lysosomes to be effective. In this thesis, autophagy role and lysosomal stability was studied in a mouse model of a retinal degeneration disease called retinitis pigmentosa, demonstrating that in this model of the disease, lysosomal dependent-cell death is happening. These results leaded us to study this cell death mechanism in autophagy-deficient models, demonstrating that the protein Atg7,necessary for autophagy induction, could present a fundamental role in the lysosoma llipidic composition, afecting to the lysosomal stability...