Dissecting hippocampal circuits underlying cognitive functions

Abstract

The hippocampus supports navigation and memory, among other cognitive functions. Understanding how the hippocampal circuitry supports these functions is still an open question. In this thesis, I inquired about how hippocampal activity is affected by different cognitive demands, and how specific cell types in the CA1 -deep and superficial pyramidal neurons- contribute to specific cognitive functions. An automatic multi-purpose maze and cognitive tasks were designed, and prototypical hippocampal activity – sharp-wave ripples and place cells- was recorded using either electrophysiology techniques or calcium imaging approaches. The features of sharp-wvae ripples during awake, but not sleep, were modulated by cognitive demands such as novelty, learning and experience. Place cell activity from deep and superficial pyramidal neurons contributed differently to navigation, where deep neurons were found to be more tightly modulated by local cues and superficial neurons by global cues and context. These results were further explored using chemogenetic manipulations and multiplexed recordings of both neuronal subtypes. Assessing the contribution of these subpopulations to memory functions showed that deep neurons are more strongly modulated by trial segments in maze tasks, and that these subpopulations may contribute differently to task and reward representation.El hipocampo está involucrado en navegación, memoria y otras funciones cognitivas. Comprender cómo los circuitos hipocampales están organizados para dar lugar a estas funciones no está claro aún. En esta tesis, indagué acerca de cómo la actividad prototípica del hipocampo -en forma de ondas agudas y células de lugar- se afecta ante diferentes demandas cognitivas, y cómo es que distintos tipos celulares específicos de CA1, en particular las neuronas piramidales profundas y superficiales, contribuyen a las funciones cognitivas. Se diseñó un laberinto multipropósito automatizado y tareas cognitivas, y se registró actividad hipocampal utilizando técnicas electrofisiológicas y mediante imagen de calcio. Se encontró que las características de las ondas agudas registradas durante la vigilia son moduladas por demandas cognitivas como novedad, aprendizaje y experiencia, algo que no ocurrió durante el sueño. Analizando los circuitos hipocampales se pudo determinar que las células de lugar profundas y superficiales contribuyen de forma diferente a la navegación. Las células profundas se mostraron más moduladas por las pistas locales y las células superficiales por las globales y el contexto. Estos resultados fueron explorados con mayor profundidad a través de manipulaciones quimio-genéticas y registros multiplexados de ambos subtipos celulares. Al evaluar la contribución de estas poblaciones a las funciones mnésicas se encontró que las neuronas profundas son más fuertemente moduladas por segmentos en las tareas de laberinto, y que estas subpoblaciones podrían contribuir de forma diferenciada a la representación de los refuerzos y de la tarea.