Genetic analysis of the human microglial transcriptome across brain regions, aging and disease pathologies

Abstract

La microglia ha emergido como un actor importante en el envejecimiento y la patología cerebral. Para entender cómo el riesgo genético de trastornos neurológicos y psiquiátricos se relaciona con la función microglial, son esenciales estudios de transcriptoma a gran escala. Aquí describimos el análisis del transcriptoma de 255 muestras primarias de microglia humana aisladas en la autopsia de múltiples regiones cerebrales de 100 individuos. Realizamos análisis sistemáticos para investigar varios aspectos de las heterogeneidades de la microglia, incluyendo la región cerebral y el envejecimiento. Mapeamos los loci de expresión y empalme de rasgos cuantitativos y demostramos que muchos loci de susceptibilidad a enfermedades neurológicas están mediados a través de la expresión o empalme de genes en la microglia. El mapeo fino de estos loci nominó variantes causales candidatas que están dentro de potenciadores específicos de la microglia, encontrando asociaciones con la expresión microglial de USP6NL para la enfermedad de Alzheimer y P2RY12 para la enfermedad de Parkinson. Hemos creado el catálogo más completo hasta la fecha de efectos genéticos en el transcriptoma de la microglia y proponemos variantes funcionales candidatas en trastornos neurológicos y psiquiátricos.