PCA-4248 : un antagonista del receptor del PAF con actividad terapéutica potencial en el shock séptico

Abstract

El factor activador de plaquetas (paf) es un mediador fosfolipídico implicado en muchos procesos fisiológicos y patológicos, entre los que se pueden mencionar el asma, la anafilaxia, alteraciones cardiovasculares y el shock séptico. El paf actúa sobre las células a través de receptores específicos en la membrana celular. Desde hace varios años la síntesis y el desarrollo de compuestos antagonistas del receptor del paf ha supuesto para la investigación farmacobiologica un interesante tema de estudio. El objetivo de esta tesis doctoral fue estudiar la actividad de una molécula de nueva síntesis con estructura 1,4 dihidropiridinica. El pca-4248 es un derivado del núcleo de 1,4-dhps, carente de la actividad sobre el sistema cardiovascular que generalmente se asocia a este tipo de moléculas, pero que posee actividad antagonista del receptor del paf. Los resultados presentados en esta tesis demostraron que el pca-4248 es capaz de antagonizar los efectos del paf en células aisladas y en modelos animales que trataban de reproducir algunas de las situaciones patológicas en que parece estar implicado este mediador. Se demostró que la actividad del pca-4248 era debida a la capacidad del compuesto para unirse de manera específica, competitiva y reversible al receptor del paf de distintos tipos de células procedentes de especies animales diferentes. Por último, la relación que existe entre el paf y otros mediadores, fundamentalmente citoquinas y metabolitos de ácido araquidónico, en distintas situaciones patológicas, nos llevó a profundizar en el estudio de la actividad del compuesto sobre estas interacciones "in vitro" e "in vivo". Los resultados obtenidos mostraron que el pca-4248 resulto activo en los modelos dependientes de la cooperación de paf-citoquinas, presentando además de su actividad antagonista del receptor del paf, capacidad para antagonizar algunos efectos del factor de necrosis tumoral.