Papel central de los citocromos P450 en el catabolismo del colesterol y su regulación en micobacterias

Abstract

El colesterol es un esteroide ampliamente distribuido en la Naturaleza, que tiene una gran importancia fisiológica porque se encuentra formando parte de las membranas de las células animales y además es precursor inmediato de vitaminas, hormonas esteroideas y ácidos biliares. La degradación del colesterol llevada a cabo por bacterias aeróbicas se divide en varias etapas que consisten en la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la oxidación de la cadena lateral y la degradación del sistema de anillos, originándose finalmente diferentes metabolitos que entran en el metabolismo central de la bacteria. La cepa Mycobacterium smegmatis mc2155, micobacteria no patógena de crecimiento rápido, es capaz de utilizar el colesterol como única fuente de carbono y energía. Tras la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la degradación de la cadena lateral en esta bacteria comienza con tres oxidaciones secuenciales del carbono C26 llevadas a cabo por los citocromos P450 CYP125A3 y CYP142A2. Como resultado de estas oxidaciones se producen los derivados 26-hidroxi-4-colesten-3-ona, 4-colesten-3-ona-26-al y finalmente el ácido 3-oxo-4-colestenoico. Estas proteínas pueden actuar también sobre el carbono C26 del colesterol dando lugar a los intermediarios 26-hidroxi-5-colesten-3-ol, 5-colesten-3-ol-26-al y el ácido 3-hidroxi-4-colestenoico. La mayoría de los genes implicados en la degradación bacteriana del colesterol están controlados por el represor KstR, perteneciente a la familia de reguladores transcripcionales TetR. Mediante técnicas de dicroísmo circular se ha determinado que los ácidos 3-hidroxi-4-colestenoico y 3-oxo-4-colestenoico, derivados de la acción de los citocromos CYP125A3 y CYP142A2, interaccionan con el represor KstR produciendo una reducción de la estabilidad térmica de éste y un cambio conformacional que conlleva la reducción de su contenido en -hélice. Sin embargo, sólo el compuesto 3-oxo-4-colestenoico es capaz de liberar el represor KstR de su región de reconocimiento del DNA, permitiendo la transcripción de la mayoría de los genes implicados en el metabolismo del colesterol. ABSTRACT.El colesterol es un esteroide ampliamente distribuido en la Naturaleza, que tiene una gran importancia fisiológica porque se encuentra formando parte de las membranas de las células animales y además es precursor inmediato de vitaminas, hormonas esteroideas y ácidos biliares. La degradación del colesterol llevada a cabo por bacterias aeróbicas se divide en varias etapas que consisten en la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la oxidación de la cadena lateral y la degradación del sistema de anillos, originándose finalmente diferentes metabolitos que entran en el metabolismo central de la bacteria. La cepa Mycobacterium smegmatis mc2155, micobacteria no patógena de crecimiento rápido, es capaz de utilizar el colesterol como única fuente de carbono y energía. Tras la oxidación del colesterol a 4-colesten-3-ona, la degradación de la cadena lateral en esta bacteria comienza con tres oxidaciones secuenciales del carbono C26 llevadas a cabo por los citocromos P450 CYP125A3 y CYP142A2. Como resultado de estas oxidaciones se producen los derivados 26-hidroxi-4-colesten-3-ona, 4-colesten-3-ona-26-al y finalmente el ácido 3-oxo-4-colestenoico. Estas proteínas pueden actuar también sobre el carbono C26 del colesterol dando lugar a los intermediarios 26-hidroxi-5-colesten-3-ol, 5-colesten-3-ol-26-al y el ácido 3-hidroxi-4-colestenoico. La mayoría de los genes implicados en la degradación bacteriana del colesterol están controlados por el represor KstR, perteneciente a la familia de reguladores transcripcionales TetR. Mediante técnicas de dicroísmo circular se ha determinado que los ácidos 3-hidroxi-4-colestenoico y 3-oxo-4-colestenoico, derivados de la acción de los citocromos CYP125A3 y CYP142A2, interaccionan con el represor KstR produciendo una reducción de la estabilidad térmica de éste y un cambio conformacional que conlleva la reducción de su contenido en -hélice. Sin embargo, sólo el compuesto 3-oxo-4-colestenoico es capaz de liberar el represor KstR de su región de reconocimiento del DNA, permitiendo la transcripción de la mayoría de los genes implicados en el metabolismo del colesterol.