Regulación de las proteínas fosfatasas de especificidad dual (DUSP2 y DUSP6) por receptores de nucleótidos en neuronas granulares

Abstract

Los nucleótidos pueden considerarse como importantes mediadores extracelulares ya que se encuentran implicados en una gran variedad de funciones en el Sistema Nervioso Central relacionadas con proliferación, diferenciación y supervivencia celular. En neuronas granulares de cerebelo, los receptores P2Y13 y P2X7 han sido descritos como promotores de la supervivencia celular frente a la excitotoxicidad activada por glutamato. La acción neuroprotectora por parte de estos receptores ha sido analizada además por otros tipos de estímulos que inducen estrés genotóxico, como la luz UV, el cisplatino y la camptotecina. En estas condiciones, se produce una desregulación de la familia de las MAP quinasas al provocarse una activación mantenida en el tiempo de p38-MAPK y ERK1/2. En este sentido, también se ha observado una disminución progresiva en la expresión de las fosfatasas de especificidad dual DUSP2 y DUSP6 va en paralelo con el aumento de la activación de p38-MAPK y ERK1/2 respectivamente bajo en condiciones de estrés genotóxico. Cuando las neuronas granulares han sido tratadas con los agonistas nucleotídicos de los receptores P2Y13 y P2X7, el 2MeSADP y BzATP respectivamente, se produce una recuperación de los niveles basales fosforilados de las MAP quinasas tras la exposición a los agentes genotóxicos. Además, el 2MeSADP y BzATP son capaces de restaurar la expresión de DUSP2 y DUSP6 a través de la activación la señalización del receptor P2Y13 y P2X7 en neuronas granulares. Por lo tanto, este efecto mediado por los agonistas nucleotídicos puede contribuir a la acción neuroprotectora contra la muerte celular inducida por los agentes genotóxicos. Este trabajo hace hincapié en la acción de los nucleótidos como importantes señales extracelulares que contribuyen al restablecimiento de los mecanismos de retroalimentación basales que operan en las cascadas de señalización de las MAP quinasas indispensables en el mantenimiento y la supervivencia de las células neuronales. [ABSTRACT]Nucleotides are emerging as important extracellular mediators being involved in a great variety of functions in the nervous system related to proliferation, differentiation and cell survival. In cerebellar granule neurons nucleotide P2Y13 and P2X7 receptors had been described to act as survival promoting factors against glutamate excitotoxicity and oxidative stress. The potential neuroprotective effect of these receptors was analyzed against other damaging insults that induce genotoxic stress, such as exposure to the cisplatin, camptothecin and UV radiation. In addition, both conditions produced MAPK deregulation that was evidenced by long-lasting activation of p38-MAPK and ERK1/2. In this sense, it was observed a progressive reduction in the expression of dual-specificity phosphatases DUSP2 and DUSP6 which run in parallel with long-term p38-MAPK and ERK1/2 activation under conditions of genotoxic stress. When the effect of pre-treatment with the P2Y13 and P2X7 nucleotides agonists, 2MeSADP and BzATP respectively, was analyzed, a significant recovery in the phosphorylated p38-MAPK and ERK1/2 basal levels was observed after to stress genotoxic. Hence, 2MeSADP and BzATP mediated effect might contribute to the neuroprotective action observed for these nucleotidic agonists against cell death induced by genotoxic stress in granule neurons. This work emphasizes the action of nucleotides as important extracellular signals contributing to reestablish basal feedback mechanisms operating at the MAPK signaling cascades that are critical in maintenance and survival of neural cells