Modeling human supramolecular organizing centers and regulated cell death pathways involved in innate immunity in Saccharomyces cerevisiae

Abstract

The innate immune system represents the first defense barrier against pathogens and cellular perturbations in higher eukaryotes. Its response relies on SMOCs (supramolecular organizing centers):complexes composed of a receptor, adaptor, and effector protein that are recruited sequentially under the proper stimulus to coordinate the cellular response. This unique system helps to amplify the signal,although their functioning and regulation are still under study. The NLRP3 [NLR [NOD (nucleotideoligomerization domain)-like receptor] family pyrin domain-containing 3] inflammasome and theFas/CD95 (cluster of differentiation 95) DISC (death-inducing signaling complex), which regulate pyroptosis and extrinsic apoptosis, respectively, constitute two great examples of human SMOCs. Besides, when cellular damage exceeds a threshold, the innate immune system promotes the induction of regulated-cell death programs to protect the organism, among which pyroptosis and necroptosis play a prominent role. Their effectors, GSDMD (Gasdermin D) and MLKL (mixed lineagekinase domain like pseudokinase), respectively, are pore-forming proteins that trigger the disruptionof the plasma membrane and, thus, cell death. They differ in their mechanism of activation, byproteolysis and phosphorylation, respectively. However, they also target intracellular compartmentsby a mechanism not fully understood. Saccharomyces cerevisiae has long been used as a eukaryotic model to characterize proteins associated with human diseases, including those involved in the innate immune response, due to the numerous advantages provided by this microorganism and the high degree of conservation between human and yeast cellular structures and signaling pathways...

El sistema inmune innato representa la primera barrera de defensa contra patógenos y daños celulares en eucariotas superiores. Su respuesta se apoya en los SMOCs(centros organizadores supramoleculares): complejos formados por un receptor, un adaptador y un efector que son reclutados secuencialmente en presencia del estímulo adecuado para coordinar la respuesta celular. Este sistema único ayuda a amplificar la señal, aunque su funcionamiento y regulación todavía están siendo estudiados. El inflamasoma de NLRP3 [NLR [NOD (nucleotide oligomerization domain)-likereceptor] family pyrin domain-containing 3] y el DISC (death-inducing signaling complex) de Fas/CD95(cluster of differentiation 95), que regulan la piroptosis y la apoptosis extrínseca, respectivamente, constituyen dos ejemplos de SMOCs en células humanas. Además, cuando el daño celular supera un determinado límite, el sistema inmune innato promueve la inducción de los programas de muerte celular regulada para proteger al organismo, entre los que sobresalen la piroptosis y la necroptosis. Sus efectores, la GSDMD (Gasdermina D) y MLKL (mixed lineage kinase domain like pseudokinase), respectivamente, son proteínas formadoras de poros que desencadenan la ruptura de la membrana plasmática y, como consecuencia, la muerte celular. Esas proteínas difieren en su mecanismo de activación, por proteolisis y fosforilación, respectivamente. Sin embargo, también afectan a compartimentos intracelulares mediante un mecanismo que todavía no se comprende completamente. Saccharomyces cerevisiae se ha utilizado desde hace mucho tiempo como modelo eucariótico para el estudio de proteínas asociadas a enfermedades humanas, incluyendo aquellas relacionadas con la respuesta inmune innata, gracias a las numerosas ventajas que proporciona este microorganismo y al alto grado de conservación entre las estructuras celulares y las rutas de señalización humanas y fúngicas...